派姆单抗/乐伐替尼联合或不联合缓解者衍生的 FMT 治疗复发/难治性黑色素瘤

纳入标准：

• 患有皮肤黑色素瘤或未知原发性黑色素瘤的患者可以参加。 患有葡萄膜或粘膜或肢端雀斑样黑色素瘤的患者被排除在外。
• 男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 120 天内使用本方案附录 3 中详述的避孕措施，并在此期间避免捐献精子。
• 女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参加：
• 不是附录 3 中定义的有生育能力的女性 (WOCBP)；或者
• 同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 120 天内遵循附录 3 中的避孕指导的 WOCBP。
• 参与者必须在抗 PD(L)1 ICI 单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他标准/研究疗法联合治疗的治疗中取得进展。 PD-1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：
• 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD(L)1 ICI 单药、与化疗联合和/或与其他研究疗法联合施用。
• 在抗 PD(L)1 ICI 辅助治疗中/3 个月内出现进展的参与者将符合资格。
• 根据 RECIST v1.1 的定义，抗 PD-1/L1 治疗后显示疾病进展。 PD 的初始证据应在首次记录 PD 之日起 4 周内通过第二次评估进行确认。
• 自最后一剂抗 PD-1/抗 PD-L1 mAb 起 12 周内已记录疾病进展。
• 如果 CNS 转移在入组日期之前得到治疗并被认为稳定，则患有 CNS 疾病的患者符合资格。
• 在必要的术前肠道准备后，愿意反复接受内镜下（结肠镜或乙状结肠镜）FMT。
• 根据 RECIST 1.1 存在可测量的疾病。
• 患者需要至少有一个可测量的病灶和一个单独的病灶进行活检。 仅具有 1 个病变的患者可在与申办者-研究者讨论后入组。
• 能够提供新获得的肿瘤病灶的核心或切除活检，之前未经过辐照进行肿瘤活检（核心、打孔、切开或切除）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 到 1。
• 具有表 4.1.11-1 中定义的足够的器官功能 以下。 样本必须在研究干预开始前 28 天内采集。
• 乙型肝炎阳性患者（即 HBsAg 阳性）或有乙型肝炎病史（即 HBcAb 阳性或有乙型肝炎感染史）如果在入组前已接受乙型肝炎定向抗病毒治疗至少 4 周且 HBV 病毒载量 (HBV DNA) 未检测到，则符合资格
• 丙型肝炎阳性患者（即 HCV 抗体反应性）或有丙型肝炎病史（即 有记录的丙型肝炎感染史）如果在入组前已接受并完成丙型肝炎定向抗病毒治疗至少 4 周且 HCV 病毒载量 (HCV RNA) 未检测到，则符合资格

排除标准：

• 非皮肤黑色素瘤组织学的诊断，包括粘膜黑色素瘤、眼部/脉络膜黑色素瘤和肢端雀斑样黑色素瘤。
• 收到针对肠道微生物群的现有药物，包括但不限于：FMT、特定细菌聚生体、单一细菌物种和/或微生物群衍生肽。
• 在研究第 1 天之前 2 周（或 4 个半衰期）内接受过既往化疗、靶向治疗和/或小分子治疗。
• 既往接受乐伐替尼或其他全身抗血管生成治疗。
• 研究干预开始后 2 周内既往接受放射治疗。
• 在第一剂研究干预前 3 周内曾接受过大手术。
• 先前存在 ≥ 3 级胃肠道或非胃肠道瘘。
• 24小时尿蛋白≥1克。 注意：尿液试纸测试（尿液分析）中蛋白尿≥2+（≥100 mg/dL）的参与者将接受 24 小时尿液收集，以定量评估蛋白尿。
• 通过多门控采集 (MUGA) 或超声心动图 (TTE) 确定 LVEF 低于机构（或当地实验室）正常范围。
• 有主要血管包裹或侵入或瘤内空洞的放射学证据。
• QTcF 间期延长至 >480 ms。
• 在首次接受研究干预后 12 个月内患有临床上显着的心血管疾病，包括纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定相关的心律失常。
• 胃肠道吸收不良或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的病症
• 首次服用研究药物前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙鲜红色血液）。
• 存在 FMT 给药的绝对禁忌症
• 有毒巨结肠
• 严重的饮食过敏（例如 贝类、坚果、海鲜）
• 炎症性肠病
• 由于先前服用的药物而导致的不良事件 (AE) 尚未充分恢复的患者（即≤1 级或基线水平或≤2 级内分泌病变）。
• 筛查时尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（参见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 在第一次服用研究药物之前 30 天内已接种过活疫苗（活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病） 、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗）
• 注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，是允许的；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。
• 诊断为免疫缺陷、免疫抑制和/或在首次服用研究药物前 14 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要进行全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。
• 首次计划治疗剂量数据后 3 年内并发非血液恶性肿瘤，但转移和/或死亡风险可忽略不计的肿瘤除外，如下定义：
• 充分治疗的非侵袭性恶性肿瘤，包括但不限于原位黑色素瘤 (MIS)、皮肤鳞状细胞癌 (cSCC)、原位 cSCC、基底细胞癌 (BCC)、宫颈 CIS 或乳腺 DCIS/LCIS。
• 管理计划为主动监测的低风险早期前列腺腺癌（T1-T2a N0 M0 和格里森评分 ≤6 且 PSA ≤10 ng/mL），或仅生化复发的前列腺腺癌，记录的 PSA 倍增时间为> 管理计划处于主动监督状态的 12 个月。
• 管理计划是积极监测的惰性血液恶性肿瘤，包括但不限于 CLL/惰性淋巴瘤。
• 活动性（即有症状或正在生长的）中枢神经系统（CNS）转移。
• 患有软脑膜疾病的患者被排除在外。
• 对抗 PD(L)1 抑制剂有严重超敏反应（≥3 级）。
• 患有全身性疾病，需要全身药理学剂量的皮质类固醇每日超过 10 毫克泼尼松（或等效物）。
• 有间质性肺病或需要类固醇治疗的活动性非传染性肺炎病史或目前患有肺炎。
• 任何需要全身治疗的活动性感染。
• 活动性结核病（结核杆菌）。
• 活跃的 COVID-19 感染和/或暴露于 SARS-CoV-2，定义如下：
• 鼻咽和/或粪便样本 SARS-CoV-2 结果呈阳性（通过 RT-PCR 检测）
• 活跃的 COVID-19 感染（根据 CDC 指南）
• 根据 CDC 指南的定义，接触活动性 COVID-19 感染患者（使用 SARS-CoV-2 RT-PCR 测试或其他批准的测试确认）。
• 活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
• 同时存在活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）和丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不符合参与者参与的最佳利益，治疗研究者的意见。
• 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
• 在研究的预计持续时间内（从筛选访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天）怀孕或正在哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 已进行同种异体组织/实体器官移植。