Pembrolizumab/lenwatynib z lub bez FMT pochodzącego od osoby odpowiadającej na leczenie w przypadku czerniaka nawrotowego/opornego na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• Do badania mogą się włączyć pacjenci z czerniakiem skóry lub nieznanym czerniakiem pierwotnym. Wykluczeni są pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka, błony śluzowej lub czerniakiem stawowo-soczewkowatym.
• Uczestnik płci męskiej musi zgodzić się na stosowanie antykoncepcji zgodnie z opisem w Załączniku 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Uczestnik może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:
• Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) w rozumieniu Załącznika 3; LUB
• WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnicy muszą mieć progresję w wyniku leczenia ICI anty-PD(L)1 podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktu kontrolnego lub innymi terapiami standardowymi/badawczymi. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich następujących kryteriów:
• Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego ICI anty-PD(L)1 podawane jako pojedynczy lek, w skojarzeniu z chemioterapią i/lub w skojarzeniu z inną badaną terapią.
• Do udziału kwalifikują się uczestnicy, u których wystąpiła progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy leczenia uzupełniającego ICI anty-PD(L)1.
• Wykazano progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wstępny dowód PD należy potwierdzić drugą oceną nie wcześniej niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD.
• Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/anty-PD-L1.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z chorobami OUN, jeśli przed datą włączenia do badania przerzuty do OUN zostaną wyleczeni i uznani za stabilnych.
• Chęć wielokrotnego otrzymywania FMT podawanego endoskopowo (kolonoskopia lub sigmoidoskopia) po niezbędnym przygotowaniu jelita grubego.
• Obecność mierzalnej choroby w oparciu o RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę i oddzielną zmianę do biopsji. Pacjenci z tylko 1 zmianą mogą zostać włączeni po konsultacji ze Sponsorem-Badaczem.
• Możliwość wykonania nowo uzyskanej biopsji rdzeniowej lub wycinającej zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniana w celu poddania się biopsji guza (rdzeń, nakłucie, nacięcie lub wycięcie).
• Posiadać status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w Tabeli 4.1.11-1 poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (tj. HBsAg dodatni) lub jeśli w przeszłości chorowałeś na wirusowe zapalenie wątroby typu B (tj. HBcAb dodatni lub udokumentowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową ukierunkowaną na wirusowe zapalenie wątroby typu B przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalną wiremię HBV (DNA HBV) przed rejestracją
• Pacjenci, u których stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu C (tj. wykazujące obecność przeciwciał HCV) lub przebyte wirusowe zapalenie wątroby typu C (tj. udokumentowana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C) kwalifikują się, jeśli otrzymali i ukończyli terapię przeciwwirusową ukierunkowaną na wirusowe zapalenie wątroby typu C przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalną wiremię HCV (HCV RNA) przed włączeniem

Kryteria wyłączenia:

• Diagnostyka histologii czerniaka nieskórnego, w tym czerniaka błony śluzowej, czerniaka gałki ocznej/naczyniówki i czerniaka akralowo-soczewkowatego.
• Otrzymanie wcześniejszego środka(ów) ukierunkowanego(-ych) na mikrobiom jelitowy, w tym między innymi: FMT, określone konsorcja bakteryjne, pojedynczy gatunek bakterii i/lub peptydy pochodzące z mikroflory.
• Wcześniejsza chemioterapia, terapia celowana i/lub terapia małocząsteczkowa w ciągu 2 tygodni (lub 4 okresów półtrwania) przed dniem 1 badania.
• Wcześniejsze leczenie lenwatynibem lub inną ogólnoustrojową terapią antyangiogenną.
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji badawczej.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki interwencji objętych badaniem.
• Ma istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub inną niż żołądkowo-jelitowa ≥3. stopnia.
• Ma białko w moczu ≥1 g/24 godziny. Uwaga: Uczestnicy z białkomoczem ≥2+ (≥100 mg/dl) w badaniu paskowym moczu (analiza moczu) zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu.
• Ma LVEF poniżej normy w placówce (lub lokalnym laboratorium), jak określono za pomocą akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (TTE).
• Ma radiograficzne dowody na zamknięcie lub naciekanie głównego naczynia krwionośnego lub kawitację wewnątrzguzową.
• Wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms.
• Czy w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku wystąpiła klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną.
• Zaburzenia wchłaniania ze strony przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu
• Aktywna krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Obecność bezwzględnych przeciwwskazań do podawania FMT
• Toksyczny megakolon
• Ciężkie alergie dietetyczne (np. skorupiaki, orzechy, owoce morza)
• Zapalna choroba jelit
• Pacjenci, u których nie udało się odpowiednio wyzdrowieć (tj. stopień ≤ 1. lub na początku leczenia lub endokrynopatia ≤ 2. stopnia) po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem.
• WOCBP, która podczas badania przesiewowego uzyskała pozytywny wynik testu ciążowego z moczu (patrz Załącznik 3). Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku (przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec), żółtą febrę, wściekliznę , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionka przeciw durowi brzusznemu)
• Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności, immunosupresję i/lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).
• Współistniejący nowotwór złośliwy niehematologiczny w ciągu 3 lat od daty podania pierwszej planowanej dawki terapii, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów i/lub śmierci, jak zdefiniowano poniżej:
• Odpowiednio leczone nieinwazyjne nowotwory złośliwe, w tym między innymi czerniak in situ (MIS), rak kolczystokomórkowy skóry (cSCC), cSCC in situ, rak podstawnokomórkowy (BCC), CIS szyjki macicy lub DCIS/LCIS piersi.
• Gruczolakorak prostaty we wczesnym stadium niskiego ryzyka (T1-T2a N0 M0 i wynik w skali Gleasona ≤6 oraz PSA ≤10 ng/ml), w przypadku którego plan leczenia obejmuje aktywny nadzór, lub gruczolakorak prostaty z nawrotem wyłącznie biochemicznym z udokumentowanym czasem podwojenia PSA wynoszącym > 12 miesięcy, przez które plan zarządzania obejmuje aktywny nadzór.
• Nowotwory hematologiczne o powolnym przebiegu, w przypadku których plan leczenia obejmuje aktywny nadzór, w tym między innymi CLL/chłoniak o powolnym przebiegu.
• Aktywne (tj. objawowe lub rosnące) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Wykluczeni są pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
• Ma ciężką nadwrażliwość (≥stopnia 3) na inhibitor anty-PD(L)1.
• Ma chorobę ogólnoustrojową wymagającą ogólnoustrojowych dawek farmakologicznych kortykosteroidów większych niż 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednika).
• Czy u pacjenta występowała śródmiąższowa choroba płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Każda aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Aktywna gruźlica (Bacillus tuberculosis).
• Aktywna infekcja COVID-19 i/lub narażenie na SARS-CoV-2 zgodnie z definicją poniżej:
• Dodatni wynik SARS-CoV-2 w próbkach z nosogardzieli i/lub kału (w teście RT-PCR)
• Aktywna infekcja COVID-19 (zgodnie z wytycznymi CDC)
• Narażenie na kontakt z pacjentem zakażonym aktywnie wirusem COVID-19 (potwierdzone za pomocą testu SARS-CoV-2 RT-PCR lub innego zatwierdzonego testu) zgodnie z wytycznymi CDC.
• Zakażenie aktywnym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Równoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (definiowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny HCV RNA).
• Czy ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu opinię badacza prowadzącego.
• Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.