Pembrolizumab/Lenvatinib med og uten responser-avledet FMT ved residiverende/refraktær melanom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med kutant melanom eller ukjent primært melanom kan registreres. Pasienter med uveal eller mucosal eller acral-lentiginøst melanom er ekskludert.
• En mannlig deltaker må godta å bruke en prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se vedlegg 3), ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:
• Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3; ELLER
• En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Deltakerne må ha kommet videre med behandling med en anti-PD(L)1 ICI administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre standard-/undersøkelsesterapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:
• Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD(L)1 ICI administrert som enkeltmiddel, i kombinasjon med kjemoterapi og/eller i kombinasjon med annen undersøkelsesterapi.
• Deltakere som har utviklet seg på/innen 3 måneder med adjuvant behandling med anti-PD(L)1 ICI vil være kvalifisert.
• Påvist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering ikke tidligere enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD.
• Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
• Pasienter med CNS-sykdom er kvalifisert dersom CNS-metastaser behandles og anses som stabile før innmeldingsdatoen.
• Vilje til gjentatte ganger å motta FMT administrert endoskopisk (koloskopi eller sigmoidoskopi) etter nødvendig tarmforberedelse før prosedyre.
• Tilstedeværelse av målbar sykdom basert på RECIST 1.1.
• Pasienter må ha minst én målbar lesjon og en separat lesjon for biopsi. Pasienter med kun 1 lesjon kan registreres etter diskusjon med sponsor-etterforsker.
• I stand til å gi nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet for å gjennomgå tumorbiopsi (kjerne, punch, incisional eller excisional).
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
• Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i Tabell 4.1.11-1 under. Prøver må tas innen 28 dager før start av studieintervensjon.
• Pasienter som er hepatitt B-positive (dvs. HBsAg-positiv) eller har en historie med hepatitt B (dvs. HBcAb-positiv, eller historie med dokumentert hepatitt B-infeksjon) er kvalifisert hvis de har mottatt hepatitt B-rettet antiviral behandling i minst 4 uker og har upåviselig HBV-viral belastning (HBV-DNA) før påmelding
• Pasienter som er hepatitt C-positive (dvs. HCV antistoff reaktivt) eller har en historie med hepatitt C (dvs. historie med dokumentert hepatitt C-infeksjon) er kvalifisert hvis de har mottatt og fullført hepatitt C-rettet antiviral behandling i minst 4 uker og har uoppdagbar HCV-virusbelastning (HCV RNA) før innmelding

Ekskluderingskriterier:

• Diagnostisering av ikke-kutan melanom histologi inkludert slimhinne melanom, okulært/koroidalt melanom og akral-lentiginøst melanom.
• Mottak av tidligere agent(er) rettet mot tarmmikrobiomet inkludert, men ikke begrenset til: FMT, definerte bakteriekonsortier, enkeltbakteriearter og/eller mikrobiota-avledede peptider.
• Tidligere kjemoterapi, målrettet terapi og/eller småmolekylbehandling innen 2 uker (eller 4 halveringstider) før studiedag 1.
• Tidligere behandling med lenvatinib eller annen systemisk anti-angiogene terapi.
• Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon.
• Har hatt en større operasjon innen 3 uker før første dose med studieintervensjoner.
• Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
• Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Merk: Deltakere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikkprøver (urinalyse) vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.
• Har en LVEF under det institusjonelle (eller lokale laboratoriet) normalområdet, bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (TTE).
• Har radiografisk bevis på innkapsling eller invasjon av en større blodåre, eller på intratumoral kavitasjon.
• Forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms.
• Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet.
• Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib
• Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
• Tilstedeværelse av en absolutt kontraindikasjon for FMT-administrasjon
• Giftig megakolon
• Alvorlige diettallergier (f. skalldyr, nøtter, sjømat)
• Inflammatorisk tarmsykdom
• Pasienter som ikke har restituert tilstrekkelig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline eller ≤grad 2 endokrinopati) fra bivirkninger (AE) på grunn av et tidligere administrert middel.
• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest ved Screening (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet (eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies , Bacillus Calmette-Guérin (BCG), og tyfusvaksine)
• Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt, immunsuppresjon og/eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).
• Samtidig ikke-hematologisk malignitet innen 3 år etter data fra første planlagte behandlingsdose bortsett fra svulster med en ubetydelig risiko for metastaser og/eller død som definert nedenfor:
• Tilstrekkelig behandlet ikke-invasive maligniteter inkludert, men ikke begrenset til melanom in situ (MIS), kutant plateepitelkarsinom (cSCC), in situ cSCC, basalcellekarsinom (BCC), CIS i livmorhalsen eller DCIS/LCIS i bryst.
• Lavrisiko tidlig stadium prostata adenokarsinom (T1-T2a N0 M0 og Gleason score ≤6 og PSA ≤10 ng/mL) der behandlingsplanen er aktiv overvåking, eller prostata adenokarsinom med bare biokjemisk residiv med dokumentert PSA-doblingstid på > 12 måneder hvor forvaltningsplanen er aktiv overvåking.
• Indolente hematologiske maligniteter der behandlingsplanen er aktiv overvåking inkludert, men ikke begrenset til, KLL/indolent lymfom.
• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
• Pasienter med leptomeningeal sykdom er ekskludert.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor anti-PD(L)1-hemmer.
• Har en systemisk sykdom som krever systemiske farmakologiske doser av kortikosteroider større enn 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
• Har en historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Enhver aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Aktiv COVID-19-infeksjon og/eller eksponering for SARS-CoV-2 som definert nedenfor:
• Positivt SARS-CoV-2-resultat på nasofaryngeale og/eller avføringsprøver (ved RT-PCR-test)
• Aktiv COVID-19-infeksjon (i henhold til CDC-retningslinjene)
• Eksponering for aktiv COVID-19-infisert pasient (som bekreftet ved bruk av SARS-CoV-2 RT-PCR-test eller annen godkjent test) som definert i retningslinjene for CDC.
• Aktivt humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon.
• Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og hepatitt C-virus (definert som anti-HCV Ab-positiv og påvisbar HCV-RNA) infeksjon.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens interesse å delta, i vurderingen fra den behandlende etterforskeren.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.