Пембролизумаб/ленватиниб с ТФМ у респондеров и без них при рецидивирующей/рефрактерной меланоме

Критерии включения:

• В исследование могут записаться пациенты с меланомой кожи или неизвестной первичной меланомой. Исключаются пациенты с увеальной, слизистой или акрально-лентигинозной меланомой.
• Участник мужского пола должен согласиться использовать противозачаточные средства, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от сдачи спермы в течение этого периода.
• Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и соответствует хотя бы одному из следующих условий:
• Не женщина детородного потенциала (WOCBP), как определено в Приложении 3; ИЛИ
• WOCBP, который согласен следовать рекомендациям по контрацепции, приведенным в Приложении 3, в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участники должны были добиться прогресса в лечении анти-PD(L)1 ICI, назначаемым либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек или другими стандартными/исследуемыми методами лечения. Прогресс лечения PD-1 определяется при соблюдении всех следующих критериев:
• Получил как минимум 2 дозы одобренного анти-PD(L)1 ICI, вводившегося в виде монотерапии в сочетании с химиотерапией и/или в сочетании с другой исследуемой терапией.
• Участники, у которых прогресс на фоне/в течение 3 месяцев адъювантной терапии анти-PD(L)1 ICI, будут иметь право на участие.
• Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1 согласно определению RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не ранее, чем через 4 недели с даты первого документированного БП.
• Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после последней дозы моноклональных антител против PD-1/анти-PD-L1.
• Пациенты с заболеванием ЦНС имеют право на участие в программе, если метастазы в ЦНС прошли лечение и считались стабильными до даты включения.
• Готовность повторно проводить ТФМ эндоскопически (колоноскопия или ректороманоскопия) после необходимой предварительной процедуры подготовки кишечника.
• Наличие измеримого заболевания на основе RECIST 1.1.
• Пациентам необходимо иметь хотя бы одно измеримое образование и отдельное поражение для биопсии. Пациенты только с 1 поражением могут быть включены в исследование после обсуждения со спонсором-исследователем.
• Возможность проведения только что полученной сердцевинной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения, ранее не подвергавшегося облучению, для проведения биопсии опухоли (нулевой, пункционной, инцизионной или эксцизионной).
• Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Иметь адекватную функцию органов, как определено в Таблице 4.1.11-1. ниже. Образцы должны быть собраны в течение 28 дней до начала исследования.
• Пациенты с положительным гепатитом В (т.е. HBsAg-положительный) или в анамнезе имеется гепатит B (т.е. HBcAb-положительный или подтвержденная инфекция гепатита B в анамнезе) имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию, направленную на гепатит B, в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку HBV (ДНК HBV) до включения в программу.
• Пациенты с положительным гепатитом С (т.е. Реактивность антител к ВГС) или в анамнезе перенесен гепатит С (т.е. документально подтвержденной инфекции гепатита С в анамнезе) имеют право на участие в программе, если они получили и завершили противовирусную терапию, направленную на гепатит С, в течение как минимум 4 недель и имеют неопределяемую вирусную нагрузку ВГС (РНК ВГС) до включения в программу.

Критерий исключения:

• Диагностика гистологических некожных меланом, включая меланому слизистой оболочки, меланому глаза/хориоидеи и акрально-лентигинозную меланому.
• Получение предшествующего агента(ов), воздействующего на кишечный микробиом, включая, помимо прочего: FMT, определенные бактериальные консорциумы, отдельные виды бактерий и/или пептиды, полученные из микробиоты.
• Предыдущая химиотерапия, таргетная терапия и/или низкомолекулярная терапия в течение 2 недель (или 4 периодов полураспада) до первого дня исследования.
• Предыдущая терапия ленватинибом или другая системная антиангиогенная терапия.
• Предыдущая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследования.
• Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет ранее существовавшую желудочно-кишечную или нежелудочную фистулу ≥3 степени.
• Белок в моче ≥1 г/24 часа. Примечание. Участники с протеинурией ≥2+ (≥100 мг/дл) при тестировании мочи (анализе мочи) пройдут 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии.
• Имеет ФВ ЛЖ ниже нормального диапазона в учреждении (или местной лаборатории), что определяется с помощью мультигейтного сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (TTE).
• Имеются рентгенологические признаки закупорки или инвазии крупного кровеносного сосуда или внутриопухолевой кавитации.
• Удлинение интервала QTcF до >480 мс.
• Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сосудисто-мозговую недостаточность или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью.
• Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
• Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Наличие абсолютных противопоказаний к назначению ТФМ.
• Токсический мегаколон
• Тяжелая пищевая аллергия (напр. моллюски, орехи, морепродукты)
• Воспалительное заболевание кишечника
• Пациенты, которые не выздоровели должным образом (т. е. эндокринопатия <1 степени или на исходном уровне или <2 степени эндокринопатии) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных ранее введенным препаратом.
• WOCBP, имеющий положительный результат теста на беременность в моче при скрининге (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата (примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство , Bacillus Calmette-Guéren (BCG) и брюшнотифозная вакцина)
• Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.
• Имеет диагноз иммунодефицита, иммуносупрессии и/или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов).
• Сопутствующие негематологические злокачественные новообразования в течение 3 лет после получения первой запланированной дозы терапии, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования и/или смерти, как определено ниже:
• Адекватное лечение неинвазивных злокачественных новообразований, включая, помимо прочего, меланому in situ (MIS), плоскоклеточный рак кожи (cSCC), in situ cSCC, базальноклеточную карциному (BCC), CIS шейки матки или DCIS/LCIS молочной железы.
• Аденокарцинома предстательной железы на ранней стадии низкого риска (T1-T2a N0 M0 и показатель Глисона ≤6 и ПСА ≤10 нг/мл), для которой планом ведения является активное наблюдение, или аденокарцинома предстательной железы с только биохимическим рецидивом с документально подтвержденным временем удвоения ПСА > 12 месяцев, в течение которых планом ведения является активное наблюдение.
• Индолентные гематологические злокачественные новообразования, для которых планом лечения является активное наблюдение, включая, помимо прочего, ХЛЛ/индолентную лимфому.
• Активные (т. е. симптоматические или растущие) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).
• Исключаются пациенты с лептоменингеальной болезнью.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к ингибитору анти-PD(L)1.
• Имеет системное заболевание, требующее системных фармакологических доз кортикостероидов, превышающих 10 мг преднизолона (или его эквивалента) в день.
• В анамнезе имеется интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, потребовавший приема стероидов, или текущий пневмонит.
• Любая активная инфекция, требующая системной терапии.
• Активный туберкулез (Bacillus Tuberculosis).
• Активная инфекция COVID-19 и/или воздействие SARS-CoV-2, как определено ниже:
• Положительный результат на SARS-CoV-2 в образцах носоглотки и/или кала (методом RT-PCR)
• Активная инфекция COVID-19 (в соответствии с рекомендациями CDC)
• Контакт с активным пациентом, инфицированным COVID-19 (подтвержденным с помощью теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 или другого одобренного теста), как определено в рекомендациях CDC.
• Активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Одновременная активная инфекция гепатита B (определяется как HBsAg-положительная и/или обнаруживаемая ДНК HBV) и вируса гепатита C (определяется как анти-HCV-положительная и обнаруживаемая РНК HCV).
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования или не отвечают интересам участника. мнение лечащего исследователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
• Беремена, кормит грудью или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.