Pembrolizumab/Lenvatinib avec et sans FMT dérivée du répondeur dans le mélanome en rechute/réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients atteints d'un mélanome cutané ou d'un mélanome primitif inconnu peuvent s'inscrire. Les patients atteints d'un mélanome uvéal ou muqueux ou acral-lentigineux sont exclus.
• Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme détaillé à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique :
• Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 ; OU
• Un WOCBP qui s'engage à suivre les directives contraceptives de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les participants doivent avoir progressé sous traitement avec un ICI anti-PD(L)1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies standard/expérimentales. La progression du traitement PD-1 est définie en répondant à tous les critères suivants :
• A reçu au moins 2 doses d'un ICI anti-PD(L)1 approuvé administré en monothérapie, en association avec une chimiothérapie et/ou en association avec un autre traitement expérimental.
• Les participants qui ont progressé pendant/dans les 3 mois suivant un traitement adjuvant par ICI anti-PD(L)1 seront éligibles.
• Progression démontrée de la maladie après anti-PD-1/L1 telle que définie par RECIST v1.1. La preuve initiale de PD doit être confirmée par une deuxième évaluation au plus tôt 4 semaines à compter de la date de la première PD documentée.
• Une maladie évolutive a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
• Les patients atteints d'une maladie du SNC sont éligibles si les métastases du SNC sont traitées et jugées stables avant la date d'inscription.
• Volonté de recevoir à plusieurs reprises une FMT administrée par endoscopie (coloscopie ou sigmoïdoscopie) après la préparation intestinale nécessaire avant l'intervention.
• Présence d'une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable et une lésion distincte pour la biopsie. Les patients présentant une seule lésion peuvent être inscrits après discussion avec le sponsor-investigateur.
• Capable de fournir une biopsie par carotte ou par excision nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant pour subir une biopsie tumorale (par carotte, par poinçon, par incision ou par excision).
• Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 4.1.11-1 ci-dessous. Les échantillons doivent être collectés dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
• Les patients infectés par l'hépatite B (c.-à-d. AgHBs positif) ou avez des antécédents d'hépatite B (c.-à-d. HBcAb positif ou antécédents d'infection documentée par l'hépatite B) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral dirigé contre l'hépatite B pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable (ADN du VHB) avant l'inscription.
• Les patients qui sont positifs à l'hépatite C (c.-à-d. réactif aux anticorps anti-VHC) ou avez des antécédents d'hépatite C (c.-à-d. antécédents documentés d'infection par l'hépatite C) sont éligibles s'ils ont reçu et terminé un traitement antiviral dirigé contre l'hépatite C pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHC (ARN du VHC) indétectable avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic des histologies de mélanome non cutané, y compris le mélanome muqueux, le mélanome oculaire/choroïdien et le mélanome acral-lentigineux.
• Réception d'agents antérieurs ciblant le microbiome intestinal, y compris, mais sans s'y limiter : FMT, consortiums bactériens définis, espèces bactériennes uniques et/ou peptides dérivés du microbiote.
• Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée et/ou thérapie à petites molécules dans les 2 semaines (ou 4 demi-vies) précédant le jour 1 de l'étude.
• Traitement antérieur par lenvatinib ou autre traitement anti-angiogénique systémique.
• Radiothérapie préalable dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des interventions de l'étude.
• Présente une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3.
• A des protéines urinaires ≥1 g/24 heures. Remarque : les participants présentant une protéinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) lors d'un test de bandelette urinaire (analyse d'urine) subiront un prélèvement d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie.
• A une FEVG inférieure à la plage normale de l'établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme (TTE).
• Présente des signes radiographiques d'enrobage ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale.
• Prolongation de l'intervalle QTcF à> 480 ms.
• A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, l'angor instable, l'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.
• Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection pouvant affecter l'absorption du lenvatinib
• Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Présence d'une ou plusieurs contre-indications absolues à l'administration de FMT
• Mégacôlon toxique
• Allergies alimentaires sévères (par ex. crustacés, noix, fruits de mer)
• Maladie inflammatoire de l'intestin
• Patients qui ne se sont pas correctement rétablis (c'est-à-dire ≤Grade 1 ou au départ ou ≤Grade 2 endocrinopathie) des événements indésirables (EI) dus à un agent précédemment administré.
• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif lors du dépistage (voir Annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) et vaccin typhoïde)
• Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A un diagnostic d'immunodéficience, d'immunosuppression et/ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
• Tumeur maligne non hématologique concomitante dans les 3 ans suivant la première dose prévue de traitement, sauf pour les tumeurs présentant un risque négligeable de métastases et/ou de décès, comme défini ci-dessous :
• Tumeurs malignes non invasives correctement traitées, y compris, mais sans s'y limiter, le mélanome in situ (MIS), le carcinome épidermoïde cutané (cSCC), le cSCC in situ, le carcinome basocellulaire (CBC), le CIS du col de l'utérus ou le CCIS/LCIS du sein.
• Adénocarcinome de la prostate à un stade précoce à faible risque (T1-T2a N0 M0 et score de Gleason ≤6 et PSA ≤10 ng/mL) pour lequel le plan de prise en charge est une surveillance active, ou adénocarcinome de la prostate avec récidive biochimique uniquement avec un temps de doublement du PSA documenté de > 12 mois pour lesquels le plan de gestion est une surveillance active.
• Hémopathies malignes indolentes pour lesquelles le plan de prise en charge est une surveillance active, y compris, mais sans s'y limiter, la LLC/lymphome indolent.
• Métastases actives (c'est-à-dire symptomatiques ou en croissance) du système nerveux central (SNC).
• Les patients atteints d'une maladie leptoméningée sont exclus.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) à l’inhibiteur anti-PD(L)1.
• A une maladie systémique qui nécessite des doses pharmacologiques systémiques de corticostéroïdes supérieures à 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie active non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou a une pneumopathie actuelle.
• Toute infection active nécessitant un traitement systémique.
• Tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• Infection active au COVID-19 et/ou exposition au SRAS-CoV-2 tel que défini ci-dessous :
• Résultat SARS-CoV-2 positif sur prélèvements nasopharyngés et/ou selles (par test RT-PCR)
• Infection active au COVID-19 (conformément aux directives du CDC)
• Exposition à un patient infecté par le COVID-19 actif (telle que confirmée par le test SARS-CoV-2 RT-PCR ou un autre test approuvé) telle que définie par les directives du CDC.
• Infection active par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme un ADN du VHB positif et/ou détectable pour l'AgHBs) et par le virus de l'hépatite C (définie comme un ARN du VHC positif et détectable contre l'Ab anti-VHC).
• A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait perturber les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, à l'avis de l'investigateur traitant.
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.