Pembrolizumabe/Lenvatinibe com e sem FMT derivado de respondedor em melanoma recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes com melanoma cutâneo ou melanoma primário desconhecido podem se inscrever. Pacientes com melanoma uveal ou mucoso ou acral-lentiginoso são excluídos.
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (ver Apêndice 3), não amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:
• Não ser uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3; OU
• Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Os participantes devem ter progredido no tratamento com um ICI anti-PD(L)1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias padrão/investigacionais. A progressão do tratamento PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:
• Recebeu pelo menos 2 doses de um ICI anti-PD(L)1 aprovado administrado como agente único, em combinação com quimioterapia e/ou em combinação com outra terapia experimental.
• Os participantes que progrediram em/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com anti-PD(L)1 ICI serão elegíveis.
• Progressão da doença demonstrada após anti-PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não antes de 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada.
• A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
• Pacientes com doença do SNC são elegíveis se as metástases do SNC forem tratadas e consideradas estáveis ​​antes da data de inscrição.
• Disponibilidade para receber FMT repetidamente administrado por via endoscópica (colonoscopia ou sigmoidoscopia) após o pré-procedimento de preparação intestinal necessário.
• Presença de doença mensurável com base em RECIST 1.1.
• Os pacientes precisam ter pelo menos uma lesão mensurável e uma lesão separada para biópsia. Pacientes com apenas 1 lesão podem ser inscritos após discussão com o Patrocinador-Investigador.
• Capaz de fornecer biópsia central ou excisional recém-obtida de uma lesão tumoral não previamente irradiada para ser submetida à biópsia tumoral (núcleo, punch, incisional ou excisional).
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Ter função orgânica adequada conforme definido na Tabela 4.1.11-1 abaixo. As amostras devem ser coletadas dentro de 28 dias antes do início da intervenção do estudo.
• Pacientes positivos para hepatite B (ou seja, HBsAg positivo) ou ter história de hepatite B (ou seja, HBcAb positivo ou histórico de infecção por hepatite B documentada) são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral dirigida à hepatite B por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de HBV indetectável (DNA de HBV) antes da inscrição
• Pacientes que são positivos para hepatite C (ou seja, reativo ao anticorpo do HCV) ou ter histórico de hepatite C (ou seja, histórico de infecção documentada por hepatite C) são elegíveis se tiverem recebido e completado a terapia antiviral dirigida à hepatite C por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de HCV indetectável (RNA de HCV) antes da inscrição

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de histologias de melanoma não cutâneo, incluindo melanoma da mucosa, melanoma ocular/coroidiano e melanoma lentiginoso acral.
• Recebimento de agente(s) anterior(es) direcionado(s) ao microbioma intestinal, incluindo, mas não limitado a: FMT, consórcios bacterianos definidos, espécies bacterianas únicas e/ou peptídeos derivados da microbiota.
• Quimioterapia anterior, terapia direcionada e/ou terapia de moléculas pequenas dentro de 2 semanas (ou 4 meias-vidas) antes do Dia 1 do estudo.
• Terapia prévia com lenvatinibe ou outra terapia antiangiogênica sistêmica.
• Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo.
• Foi submetido a uma grande cirurgia nas 3 semanas anteriores à primeira dose das intervenções do estudo.
• Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal preexistente ≥ Grau 3.
• Possui proteína na urina ≥1 g/24 horas. Nota: Os participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no teste de urina com tira reagente (urinálise) serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria.
• Tem FEVE abaixo da faixa normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado por aquisição multigated (MUGA) ou ecocardiograma (ETT).
• Apresenta evidência radiográfica de encapsulamento ou invasão de um vaso sanguíneo importante ou de cavitação intratumoral.
• Prolongamento do intervalo QTcF para >480 ms.
• Tem doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica.
• Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe
• Hemoptise ativa (sangue vermelho vivo de pelo menos 0,5 colher de chá) nas 3 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Presença de contraindicação(ões) absoluta(s) à administração de FMT
• Megacólon tóxico
• Alergias alimentares graves (por ex. mariscos, nozes, frutos do mar)
• Doença inflamatória intestinal
• Pacientes que não se recuperaram adequadamente (ou seja, endocrinopatia ≤ Grau 1 ou no início do estudo ou ≤ Grau 2) de eventos adversos (EAs) devido a um agente administrado anteriormente.
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo na triagem (ver Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.
• Recebeu uma vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide)
• As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; entretanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência, imunossupressão e/ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores).
• Malignidade não hematológica concomitante dentro de 3 anos após os dados da primeira dose planejada de terapia, exceto para tumores com risco insignificante de metástase e/ou morte, conforme definido abaixo:
• Malignidades não invasivas tratadas adequadamente, incluindo, entre outras, melanoma in situ (MIS), carcinoma espinocelular cutâneo (cSCC), cSCC in situ, carcinoma basocelular (CBC), CIS do colo do útero ou DCIS/LCIS da mama.
• Adenocarcinoma de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a N0 M0 e pontuação de Gleason ≤6 e PSA ≤10 ng/mL) para o qual o plano de manejo é vigilância ativa, ou adenocarcinoma de próstata com recorrência apenas bioquímica com tempo de duplicação de PSA documentado de > 12 meses para os quais o plano de manejo é vigilância ativa.
• Malignidades hematológicas indolentes para as quais o plano de manejo é vigilância ativa, incluindo, mas não se limitando a LLC/linfoma indolente.
• Metástases ativas (isto é, sintomáticas ou crescentes) do sistema nervoso central (SNC).
• Pacientes com doença leptomeníngea são excluídos.
• Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao inibidor anti-PD(L)1.
• Tem uma doença sistêmica que requer doses farmacológicas sistêmicas de corticosteróides superiores a 10 mg diários de prednisona (ou equivalente).
• Tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa que necessitou de esteróides ou tem pneumonite atual.
• Qualquer infecção ativa que requeira terapia sistêmica.
• TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Infecção ativa por COVID-19 e/ou exposição ao SARS-CoV-2 conforme definido abaixo:
• Resultado positivo para SARS-CoV-2 em amostras de nasofaringe e/ou fezes (por teste RT-PCR)
• Infecção ativa por COVID-19 (de acordo com as diretrizes do CDC)
• Exposição a paciente infectado por COVID-19 ativo (conforme confirmado pelo teste RT-PCR SARS-CoV-2 ou outro teste aprovado), conforme definido pelas diretrizes do CDC.
• Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Infecção simultânea por hepatite B ativa (definida como HBsAg positivo e/ou DNA de HBV detectável) e vírus da hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e RNA de HCV detectável).
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do participante participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.