Pembrolizumab/Lenvatinib con y sin FMT derivado de respondedor en melanoma en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

• Pueden inscribirse pacientes con melanoma cutáneo o melanoma primario desconocido. Se excluyen los pacientes con melanoma uveal, mucoso o acral-lentiginoso.
• Un participante masculino debe aceptar utilizar un anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (ver Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
• No ser una mujer en edad fértil (WOCBP) según se define en el Apéndice 3; O
• Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un ICI anti-PD(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias estándar/en investigación. La progresión del tratamiento de PD-1 se define cumpliendo todos los criterios siguientes:
• Ha recibido al menos 2 dosis de un ICI anti-PD(L)1 aprobado administrado como agente único, en combinación con quimioterapia y/o en combinación con otra terapia en investigación.
• Los participantes que progresaron durante o dentro de los 3 meses posteriores a la terapia adyuvante con ICI anti-PD (L) 1 serán elegibles.
• Progresión demostrada de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe ser confirmada mediante una segunda evaluación no antes de 4 semanas a partir de la fecha de la primera EP documentada.
• Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
• Los pacientes con enfermedad del SNC son elegibles si las metástasis del SNC se tratan y se consideran estables antes de la fecha de inscripción.
• Voluntad de recibir repetidamente FMT administrado por vía endoscópica (colonoscopia o sigmoidoscopia) después de la preparación intestinal necesaria previa al procedimiento.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión mensurable y una lesión separada para la biopsia. Los pacientes con una sola lesión pueden inscribirse después de discutirlo con el patrocinador-investigador.
• Capaz de proporcionar una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral que no se haya irradiado previamente para someterse a una biopsia tumoral (núcleo, punción, incisional o escisional).
• Tener un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Tener una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 4.1.11-1 abajo. Las muestras deben recolectarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Los pacientes con hepatitis B positiva (es decir, HBsAg positivo) o tiene antecedentes de hepatitis B (es decir, HBcAb positivo o antecedentes de infección por hepatitis B documentada) son elegibles si han recibido terapia antiviral dirigida contra la hepatitis B durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB (ADN del VHB) indetectable antes de la inscripción.
• Los pacientes con hepatitis C positiva (es decir, Anticuerpos del VHC reactivos) o tienen antecedentes de hepatitis C (es decir, antecedentes de infección documentada por hepatitis C) son elegibles si han recibido y completado la terapia antiviral dirigida contra la hepatitis C durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHC (ARN del VHC) indetectable antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de histologías de melanoma no cutáneo, incluido el melanoma mucoso, el melanoma ocular/coroideo y el melanoma acral-lentiginoso.
• Recepción de agentes anteriores dirigidos al microbioma intestinal, incluidos, entre otros: FMT, consorcios bacterianos definidos, especies bacterianas individuales y/o péptidos derivados de la microbiota.
• Quimioterapia previa, terapia dirigida y/o terapia con moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas (o 4 vidas medias) anteriores al día 1 del estudio.
• Terapia previa con lenvatinib u otra terapia antiangiogénica sistémica.
• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio.
• Ha tenido una cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.
• Tiene fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de grado ≥ 3.
• Tiene proteína en orina ≥1 g/24 horas. Nota: Los participantes con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) en la prueba con tira reactiva de orina (análisis de orina) se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.
• Tiene una FEVI por debajo del rango normal institucional (o de laboratorio local), según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (TTE).
• Tiene evidencia radiográfica de encerramiento o invasión de un vaso sanguíneo importante, o de cavitación intratumoral.
• Prolongación del intervalo QTcF a >480 ms.
• Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.
• Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
• Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharadita) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Presencia de contraindicaciones absolutas para la administración de FMT.
• Megacolon tóxico
• Alergias dietéticas graves (p. ej. mariscos, nueces, mariscos)
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Pacientes que no se han recuperado adecuadamente (es decir, endocrinopatía ≤ Grado 1 o al inicio o ≤ Grado 2) de eventos adversos (EA) debido a un agente administrado previamente.
• Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva en la selección (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia). , Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea)
• Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, inmunosupresión y/o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).
• Neoplasia maligna no hematológica concurrente dentro de los 3 años posteriores a los datos de la primera dosis planificada de terapia, excepto tumores con un riesgo insignificante de metástasis y/o muerte como se define a continuación:
• Neoplasias malignas no invasivas tratadas adecuadamente, que incluyen, entre otras, melanoma in situ (MIS), carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC), cSCC in situ, carcinoma de células basales (BCC), CIS de cuello uterino o DCIS/LCIS de mama.
• Adenocarcinoma de próstata en etapa temprana de bajo riesgo (T1-T2a N0 M0 y puntaje de Gleason ≤6 y PSA ≤10 ng/mL) para el cual el plan de manejo es vigilancia activa, o adenocarcinoma de próstata con recurrencia solo bioquímica con tiempo de duplicación del PSA documentado de > 12 meses durante los cuales el plan de manejo es de vigilancia activa.
• Neoplasias malignas hematológicas indolentes para las cuales el plan de manejo es la vigilancia activa, incluidas, entre otras, CLL/linfoma indolente.
• Metástasis activas (es decir, sintomáticas o en crecimiento) en el sistema nervioso central (SNC).
• Se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
• Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al inhibidor anti-PD(L)1.
• Tiene una enfermedad sistémica que requiere dosis farmacológicas sistémicas de corticosteroides superiores a 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Cualquier infección activa que requiera terapia sistémica.
• TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Infección activa por COVID-19 y/o exposición al SARS-CoV-2 como se define a continuación:
• Resultado positivo de SARS-CoV-2 en muestras nasofaríngeas y/o de heces (mediante prueba RT-PCR)
• Infección activa por COVID-19 (según las pautas de los CDC)
• Exposición a un paciente infectado con COVID-19 activo (según lo confirmado mediante la prueba RT-PCR del SARS-CoV-2 u otra prueba aprobada) según lo definido por las pautas de los CDC.
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Infección activa concurrente por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como Ab anti-VHC positivo y ARN del VHC detectable).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, o que no sea lo mejor para el participante participar, en la opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.