Pembrolizumab/Lenvatinib mit und ohne vom Responder abgeleitete FMT bei rezidiviertem/refraktärem Melanom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit kutanem Melanom oder unbekanntem primärem Melanom können sich anmelden. Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhaut- oder akral-lentiginösem Melanom sind ausgeschlossen.
• Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden.
• Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
• Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3; ODER
• Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem Anti-PD(L)1-ICI gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Standard-/Prüftherapien verabreicht wird. Der Behandlungsfortschritt bei PD-1 wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:
• Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD(L)1-ICI erhalten, verabreicht als Einzelwirkstoff, in Kombination mit einer Chemotherapie und/oder in Kombination mit einer anderen Prüftherapie.
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, bei denen es unter oder innerhalb von 3 Monaten nach der adjuvanten Therapie mit Anti-PD(L)1-ICI zu Fortschritten kam.
• Nachgewiesene Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/L1 gemäß RECIST v1.1. Der erste Nachweis einer Parkinson-Krankheit ist frühestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten Parkinson-Krankheit durch eine zweite Begutachtung zu bestätigen.
• Innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/Anti-PD-L1-mAb wurde eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert.
• Patienten mit ZNS-Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen vor dem Aufnahmedatum behandelt wurden und als stabil gelten.
• Bereitschaft zur wiederholten endoskopischen Verabreichung einer FMT (Koloskopie oder Sigmoidoskopie) nach notwendiger Darmvorbereitung vor dem Eingriff.
• Vorliegen einer messbaren Krankheit basierend auf RECIST 1.1.
• Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion und eine separate Läsion für die Biopsie haben. Patienten mit nur einer Läsion können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfer aufgenommen werden.
• Kann eine neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion durchführen, die zuvor nicht bestrahlt wurde, um sich einer Tumorbiopsie (Stanz-, Stanz-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie) zu unterziehen.
• Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in Tabelle 4.1.11-1 definiert unten. Die Proben müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.
• Patienten, die Hepatitis-B-positiv sind (d. h. HBsAg-positiv) oder eine Vorgeschichte von Hepatitis B haben (d. h. HBcAb-positiv oder Vorgeschichte einer dokumentierten Hepatitis-B-Infektion) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine gegen Hepatitis B gerichtete antivirale Therapie erhalten haben und vor der Einschreibung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast (HBV-DNA) aufweisen
• Patienten, die Hepatitis-C-positiv sind (d. h. HCV-Antikörper-reaktiv) oder eine Vorgeschichte von Hepatitis C haben (d. h. Vorgeschichte einer dokumentierten Hepatitis-C-Infektion) sind förderfähig, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine gegen Hepatitis C gerichtete antivirale Therapie erhalten und abgeschlossen haben und vor der Einschreibung eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast (HCV-RNA) aufweisen

Ausschlusskriterien:

• Diagnose nichtkutaner Melanomhistologien, einschließlich Schleimhautmelanom, Augen-/Aderhautmelanom und akral-lentiginösem Melanom.
• Erhalt früherer Wirkstoffe, die auf das Darmmikrobiom abzielen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: FMT, definierte Bakterienkonsortien, einzelne Bakterienarten und/oder von Mikrobiota abgeleitete Peptide.
• Vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie und/oder Therapie mit kleinen Molekülen innerhalb von 2 Wochen (oder 4 Halbwertszeiten) vor Studientag 1.
• Vorherige Therapie mit Lenvatinib oder einer anderen systemischen antiangiogenen Therapie.
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention.
• Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieninterventionen einer größeren Operation unterzogen.
• Hat bereits eine gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel ≥ Grad 3.
• Hat Urinprotein ≥1 g/24 Stunden. Hinweis: Bei Teilnehmern mit einer Proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) bei der Urintestung (Urinanalyse) wird zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt.
• Hat einen LVEF unterhalb des institutionellen (oder lokalen Labor-)Normbereichs, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (TTE).
• Es liegen röntgenologische Hinweise auf eine Umhüllung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder eine intratumorale Kavitation vor.
• Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms.
• Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention eine klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebralem Gefäßunfall oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.
• Gastrointestinale Malabsorption oder jede andere Erkrankung, die die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte
• Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffel) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorliegen einer oder mehrerer absoluter Kontraindikationen für die FMT-Verabreichung
• Giftiges Megakolon
• Schwere Nahrungsmittelallergien (z.B. Schalentiere, Nüsse, Meeresfrüchte)
• Entzündliche Darmerkrankung
• Patienten, die sich nicht ausreichend von unerwünschten Ereignissen (UE) aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs erholt haben (d. h. Endokrinopathie ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn oder Endokrinopathie ≤ Grad 2).
• Ein WOCBP, der beim Screening einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten (Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff)
• Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche, Immunsuppression und/oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).
• Gleichzeitiges nicht-hämatologisches Malignom innerhalb von 3 Jahren nach Daten der ersten geplanten Therapiedosis, mit Ausnahme von Tumoren mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung und/oder Tod, wie unten definiert:
• Angemessen behandelte nicht-invasive Malignome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Melanoma in situ (MIS), kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC), in situ cSCC, Basalzellkarzinom (BCC), CIS des Gebärmutterhalses oder DCIS/LCIS der Brust.
• Prostata-Adenokarzinom im Frühstadium mit geringem Risiko (T1-T2a N0 M0 und Gleason-Score ≤6 und PSA ≤10 ng/ml), für das der Behandlungsplan eine aktive Überwachung vorsieht, oder Prostata-Adenokarzinom mit rein biochemischem Rezidiv mit dokumentierter PSA-Verdoppelungszeit von > 12 Monate, für die der Managementplan eine aktive Überwachung vorsieht.
• Indolente hämatologische Malignome, für die der Behandlungsplan eine aktive Überwachung vorsieht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CLL/indolentes Lymphom.
• Aktive (d. h. symptomatische oder wachsende) Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
• Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen den Anti-PD(L)1-Inhibitor.
• Hat eine systemische Erkrankung, die systemische pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden von mehr als 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Jede aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Aktive Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
• Aktive COVID-19-Infektion und/oder Exposition gegenüber SARS-CoV-2 wie unten definiert:
• Positives SARS-CoV-2-Ergebnis in Nasopharynx- und/oder Stuhlproben (mittels RT-PCR-Test)
• Aktive COVID-19-Infektion (gemäß CDC-Richtlinien)
• Kontakt mit einem aktiven COVID-19-infizierten Patienten (bestätigt mit einem SARS-CoV-2-RT-PCR-Test oder einem anderen zugelassenen Test), wie in den CDC-Richtlinien definiert.
• Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Gleichzeitige aktive Infektion mit Hepatitis B (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt die Meinung des behandelnden Prüfers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, und zwar innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.