Pembrolizumab/Lenvatinib met en zonder van de responder afgeleide FMT bij recidiverend/refractair melanoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een huidmelanoom of een onbekend primair melanoom kunnen zich inschrijven. Patiënten met uveaal, mucosaal of acrallentigineus melanoom zijn uitgesloten.
• Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen een anticonceptiemiddel te gebruiken zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, en zich tijdens deze periode onthouden van het doneren van sperma.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
• Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3; OF
• Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in Bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt in de behandeling met een anti-PD(L)1 ICI, toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers of andere standaard-/onderzoekstherapieën. De progressie van de PD-1-behandeling wordt gedefinieerd door aan alle volgende criteria te voldoen:
• Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD(L)1 ICI ontvangen, toegediend als monotherapie, in combinatie met chemotherapie en/of in combinatie met andere onderzoekstherapie.
• Deelnemers die vooruitgang boekten op/binnen 3 maanden na adjuvante therapie met anti-PD(L)1 ICI komen in aanmerking.
• Aangetoonde ziekteprogressie na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het initiële bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet eerder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD.
• Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
• Patiënten met CZS-ziekte komen in aanmerking als CZS-metastasen vóór de datum van inschrijving zijn behandeld en als stabiel worden beschouwd.
• Bereidheid om herhaaldelijk FMT endoscopisch toegediend te krijgen (colonoscopie of sigmoïdoscopie) na de noodzakelijke voorbereiding van de darmvoorbereiding.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1.
• Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben en een afzonderlijke laesie voor biopsie. Patiënten met slechts 1 laesie kunnen worden ingeschreven na overleg met de sponsor-onderzoeker.
• In staat om nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie te leveren van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald om een ​​tumorbiopsie te ondergaan (kern-, punch-, incisie- of excisiebiopsie).
• Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 1 hebben.
• Zorg voor een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in Tabel 4.1.11-1 onderstaand. Monsters moeten binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie worden verzameld.
• Patiënten die hepatitis B-positief zijn (d.w.z. HBsAg-positief) of een voorgeschiedenis van hepatitis B heeft (d.w.z. HBcAb-positief of een voorgeschiedenis van gedocumenteerde hepatitis B-infectie) komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 4 weken hepatitis B-gerichte antivirale therapie hebben gekregen en vóór inschrijving een ondetecteerbare HBV-virale lading (HBV-DNA) hebben
• Patiënten die hepatitis C-positief zijn (d.w.z. HCV-antilichaamreactief) of een voorgeschiedenis van hepatitis C heeft (d.w.z. geschiedenis van gedocumenteerde hepatitis C-infectie) komen in aanmerking als ze ten minste 4 weken op hepatitis C gerichte antivirale therapie hebben gekregen en voltooid en een ondetecteerbare HCV-virale lading (HCV-RNA) hebben vóór inschrijving

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van niet-cutane melanoomhistologieën, waaronder mucosaal melanoom, oculair/choroïdaal melanoom en acral-lentigineus melanoom.
• Ontvangst van eerdere middelen die zich richten op het darmmicrobioom, inclusief maar niet beperkt tot: FMT, gedefinieerde bacteriële consortia, afzonderlijke bacteriesoorten en/of van de microbiota afgeleide peptiden.
• Voorafgaande chemotherapie, gerichte therapie en/of therapie met kleine moleculen binnen 2 weken (of 4 halfwaardetijden) voorafgaand aan studiedag 1.
• Eerdere behandeling met lenvatinib of een andere systemische anti-angiogene therapie.
• Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie.
• Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventies een grote operatie ondergaan.
• Heeft een reeds bestaande ≥graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.
• Heeft urine-eiwit ≥1 g/24 uur. Opmerking: Deelnemers met proteïnurie ≥2+ (≥100 mg/dl) die een urinepeilstoktest (urineanalyse) ondergaan, zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.
• Heeft een LVEF onder het normale bereik van het institutionele (of lokale laboratorium), zoals bepaald door multigated acquisition (MUGA) of echocardiogram (TTE).
• Heeft radiografisch bewijs van omhulling of invasie van een groot bloedvat, of van intratumorale cavitatie.
• Verlenging van het QTcF-interval tot >480 ms.
• Heeft binnen 12 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, instabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.
• Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib zou kunnen beïnvloeden
• Actieve bloedspuwing (helder rood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Aanwezigheid van een absolute contra-indicatie(s) voor FMT-toediening
• Giftige megacolon
• Ernstige dieetallergieën (bijv. schaaldieren, noten, zeevruchten)
• Inflammatoire darmziekte
• Patiënten die niet adequaat zijn hersteld (d.w.z. ≤graad 1 of bij aanvang of ≤graad 2 endocrinopathie) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Een WOCBP die bij Screening een positieve urinezwangerschapstest heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin ontvangen (voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin)
• Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie, immunosuppressie en/of krijgt chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
• Gelijktijdige niet-hematologische maligniteit binnen 3 jaar na gegevens over de eerste geplande dosis therapie, behalve voor tumoren met een verwaarloosbaar risico op metastase en/of overlijden, zoals hieronder gedefinieerd:
• Adequaat behandelde niet-invasieve maligniteiten, waaronder maar niet beperkt tot melanoom in situ (MIS), plaveiselcelcarcinoom van de huid (cSCC), in situ cSCC, basaalcelcarcinoom (BCC), CIS van de baarmoederhals of DCIS/LCIS van de borst.
• Prostaatadenocarcinoom met een laag risico in een vroeg stadium (T1-T2a N0 M0 en Gleason-score ≤6 en PSA ≤10 ng/ml) waarvoor het behandelplan actieve surveillance omvat, of prostaatadenocarcinoom met uitsluitend biochemisch recidief met gedocumenteerde PSA-verdubbelingstijd van > 12 maanden waarvoor het beheerplan actief toezicht is.
• Indolente hematologische maligniteiten waarvoor het behandelplan actieve surveillance omvat, inclusief maar niet beperkt tot CLL/indolent lymfoom.
• Actieve (d.w.z. symptomatische of groeiende) metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad 3) voor een anti-PD(L)1-remmer.
• Heeft een systemische ziekte waarvoor systemische farmacologische doses corticosteroïden van meer dan 10 mg prednison per dag (of gelijkwaardig) nodig zijn.
• Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn of heeft een huidige pneumonitis.
• Elke actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Actieve COVID-19-infectie en/of blootstelling aan SARS-CoV-2 zoals hieronder gedefinieerd:
• Positief SARS-CoV-2-resultaat op nasofaryngeale en/of ontlastingsmonsters (via RT-PCR-test)
• Actieve COVID-19-infectie (volgens CDC-richtlijnen)
• Blootstelling aan een actieve, met COVID-19 geïnfecteerde patiënt (zoals bevestigd met behulp van de SARS-CoV-2 RT-PCR-test of een andere goedgekeurde test) zoals gedefinieerd in de CDC-richtlijnen.
• Actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Gelijktijdige actieve infectie met het Hepatitis B-virus (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en het Hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA).
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen vertroebelen, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de deelnemer is om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• Zwanger bent, borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.