Pembrolizumab/Lenvatinib s a bez FMT odvozeného od respondenta u recidivujícího/refrakterního melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Mohou se přihlásit pacienti s kožním melanomem nebo neznámým primárním melanomem. Pacienti s uveálním nebo slizničním nebo akrálně-lentiginózním melanomem jsou vyloučeni.
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně popsáno v příloze 3 tohoto protokolu během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:
• Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3; NEBO
• WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.
• Účastníci musí pokročit v léčbě anti-PD(L)1 ICI podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými standardními/vyšetřovacími terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:
• Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD(L)1 ICI podávané jako jediná látka v kombinaci s chemoterapií a/nebo v kombinaci s jinou zkoumanou terapií.
• Účastníci, kteří progredovali na/do 3 měsíců adjuvantní terapie anti-PD(L)1 ICI, budou způsobilí.
• Prokázaná progrese onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením nejdříve 4 týdny od data první zdokumentované PD.
• Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
• Pacienti s onemocněním CNS jsou způsobilí, pokud jsou metastázy CNS léčeny a jsou považovány za stabilní před datem zařazení.
• Ochota opakovaně přijímat FMT podávanou endoskopicky (kolonoskopie nebo sigmoidoskopie) po nezbytné předproceduře střevní přípravy.
• Přítomnost měřitelného onemocnění na základě RECIST 1.1.
• Pacienti potřebují mít alespoň jednu měřitelnou lézi a samostatnou lézi pro biopsii. Pacienti s pouze 1 lézí mohou být zařazeni po diskusi se sponzorem-zkoušejícím.
• Schopnost poskytnout nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena pro provedení biopsie nádoru (core, punch, incision nebo excizion).
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 4.1.11-1 níže. Vzorky musí být odebrány do 28 dnů před zahájením studijní intervence.
• Pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B (tj. HBsAg pozitivní) nebo máte v anamnéze hepatitidu B (tj. HBcAb pozitivní nebo prokázaná infekce hepatitidou B v anamnéze) jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii zaměřenou na hepatitidu B po dobu alespoň 4 týdnů a před zařazením do studie mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV (HBV DNA).
• Pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu C (tj. HCV protilátky reaktivní) nebo mají v anamnéze hepatitidu C (tj. anamnéza zdokumentované infekce hepatitidy C) jsou způsobilí, pokud podstoupili a dokončili řízenou antivirovou léčbu hepatitidy C alespoň 4 týdny a před zařazením do studie mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV (HCV RNA)

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika nekutánních histologií melanomu včetně slizničního melanomu, očního/choroidálního melanomu a akrálně-lentiginózního melanomu.
• Příjem předchozího činidla (činidel) zacílených na střevní mikrobiom včetně, ale bez omezení na: FMT, definovaná bakteriální konsorcia, jednotlivé bakteriální druhy a/nebo peptidy odvozené od mikrobioty.
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie a/nebo terapie malými molekulami během 2 týdnů (nebo 4 poločasů) před 1. dnem studie.
• Předchozí léčba lenvatinibem nebo jinou systémovou antiangiogenní terapií.
• Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní intervence.
• Prodělal větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijních intervencí.
• Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3. stupně.
• Má bílkoviny v moči ≥1 g/24 hodin. Poznámka: Účastníci s proteinurií ≥2+ (≥100 mg/dl) při testování moči pomocí proužků (analýza moči) podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie.
• Má LVEF pod institucionálním (nebo místním laboratorním) normálním rozsahem, jak je určeno multigated získáním (MUGA) nebo echokardiogramem (TTE).
• Má rentgenový důkaz opouzdření nebo invaze velké krevní cévy nebo intratumorální kavitace.
• Prodloužení intervalu QTcF na >480 ms.
• Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, mozkové cévní příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou.
• Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu
• Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Přítomnost absolutní kontraindikace (kontraindikací) podávání FMT
• Toxický megakolon
• Těžké dietní alergie (např. korýši, ořechy, mořské plody)
• Zánětlivé onemocnění střev
• Pacienti, kteří se adekvátně nezotavili (t.j. ≤ stupeň 1 nebo na začátku nebo ≤ stupeň 2 endokrinopatie) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku dříve podané látky.
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči při screeningu (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku (příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu)
• Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience, imunosuprese a/nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).
• Souběžná nehematologická malignita během 3 let od data první plánované dávky terapie s výjimkou nádorů se zanedbatelným rizikem metastáz a/nebo úmrtí, jak je definováno níže:
• Adekvátně léčené neinvazivní malignity včetně, ale bez omezení, melanomu in situ (MIS), kožního spinocelulárního karcinomu (cSCC), in situ cSCC, bazaliomu (BCC), CIS děložního čípku nebo DCIS/LCIS prsu.
• Nízkorizikový adenokarcinom prostaty v časném stadiu (T1-T2a N0 M0 a Gleasonovo skóre ≤6 a PSA ≤10 ng/ml), pro který je plánem léčby aktivní sledování, nebo adenokarcinom prostaty s pouze biochemickou recidivou s dokumentovanou dobou zdvojnásobení PSA > 12 měsíců, po které je v plánu péče aktivní dohled.
• Indolentní hematologické malignity, pro které je plánem léčby aktivní sledování, včetně, ale bez omezení na CLL/indolentního lymfomu.
• Aktivní (tj. symptomatické nebo rostoucí) metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Pacienti s leptomeningeální chorobou jsou vyloučeni.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na inhibitor anti-PD(L)1.
• Má systémové onemocnění, které vyžaduje systémové farmakologické dávky kortikosteroidů vyšší než 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalent).
• Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Aktivní TBC (Bacillus Tuberkulóza).
• Aktivní infekce COVID-19 a/nebo expozice SARS-CoV-2, jak je definováno níže:
• Pozitivní výsledek SARS-CoV-2 na vzorcích z nosohltanu a/nebo stolice (testem RT-PCR)
• Aktivní infekce COVID-19 (podle pokynů CDC)
• Expozice aktivnímu pacientovi infikovanému COVID-19 (potvrzeno pomocí testu SARS-CoV-2 RT-PCR nebo jiného schváleného testu), jak je definováno v pokynech CDC.
• Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a viru hepatitidy C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, názor ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.