Pembrolizumab/Lenvatinib con e senza FMT derivato dai responder nel melanoma recidivante/refrattario

Criterio di inclusione:

• Possono arruolarsi pazienti con melanoma cutaneo o melanoma primario sconosciuto. Sono esclusi i pazienti con melanoma uveale o della mucosa o acralentiginoso.
• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 del presente protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Una partecipante donna può partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non allatta al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
• Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice 3; O
• Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti devono aver progredito nel trattamento con un ICI anti-PD(L)1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie standard/sperimentali. La progressione del trattamento PD-1 è definita soddisfacendo tutti i seguenti criteri:
• Ha ricevuto almeno 2 dosi di un ICI anti-PD(L)1 approvato somministrato come agente singolo, in combinazione con chemioterapia e/o in combinazione con altra terapia sperimentale.
• Saranno idonei i partecipanti che hanno progredito durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con ICI anti-PD(L)1.
• Dimostrata progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non prima di 4 settimane dalla data del primo PD documentato.
• La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
• I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale sono idonei se le metastasi del sistema nervoso centrale sono trattate e ritenute stabili prima della data di arruolamento.
• Disponibilità a ricevere ripetutamente FMT somministrato per via endoscopica (colonscopia o sigmoidoscopia) dopo la necessaria pre-procedura di preparazione intestinale.
• Presenza di malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1.
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile e una lesione separata per la biopsia. I pazienti con solo 1 lesione possono essere arruolati dopo aver discusso con lo sponsor-investigatore.
• In grado di fornire una biopsia centrale o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata per sottoporsi a biopsia tumorale (core, punch, incisionale o escissionale).
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1.
• Avere una funzione d'organo adeguata come definito nella Tabella 4.1.11-1 sotto. I campioni devono essere raccolti entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio.
• I pazienti positivi all’epatite B (ad es. HBsAg positivo) o avere una storia di epatite B (ad es. HBcAb positivo o storia di infezione da epatite B documentata) sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale diretta contro l'epatite B per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile (HBV DNA) prima dell'arruolamento
• I pazienti positivi all’epatite C (ad es. Reattivo agli anticorpi dell'HCV) o avere una storia di epatite C (ad es. storia di infezione documentata da epatite C) sono idonei se hanno ricevuto e completato una terapia antivirale diretta contro l'epatite C da almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile (HCV RNA) prima dell'arruolamento

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di istologie di melanoma non cutaneo, inclusi melanoma della mucosa, melanoma oculare/coroideale e melanoma acralentiginoso.
• Ricezione di agenti precedenti mirati al microbioma intestinale, inclusi ma non limitati a: FMT, consorzi batterici definiti, singole specie batteriche e/o peptidi derivati ​​dal microbiota.
• Precedente chemioterapia, terapia mirata e/o terapia con piccole molecole entro 2 settimane (o 4 emivite) prima del giorno 1 dello studio.
• Terapia precedente con lenvatinib o altra terapia antiangiogenica sistemica.
• Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio.
• Ha subito un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane precedenti la prima dose degli interventi in studio.
• Preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥ 3.
• Ha proteine ​​nelle urine ≥ 1 g/24 ore. Nota: i partecipanti con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) al test delle urine con striscia reattiva (analisi delle urine) verranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.
• Ha una LVEF inferiore all'intervallo normale istituzionale (o di laboratorio locale), come determinato dall'acquisizione multigate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (TTE).
• Presenta evidenza radiografica di rivestimento o invasione di un vaso sanguigno principale o di cavitazione intratumorale.
• Prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms.
• Presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, incidente vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.
• Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l’assorbimento di lenvatinib
• Emottisi attiva (sangue rosso brillante di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Presenza di una o più controindicazioni assolute alla somministrazione di FMT
• Megacolon tossico
• Gravi allergie alimentari (ad es. crostacei, noci, frutti di mare)
• Malattia infiammatoria intestinale
• Pazienti che non si sono adeguatamente ripresi (vale a dire, ≤ Grado 1 o endocrinopatia al basale o ≤ Grado 2) da eventi avversi (EA) dovuti a un agente precedentemente somministrato.
• Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo allo Screening (vedere Appendice 3). Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo)
• I vaccini contro l’influenza stagionale iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza, immunosoppressione e/o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).
• Tumori maligni non ematologici concomitanti entro 3 anni dai dati della prima dose di terapia pianificata, ad eccezione dei tumori con un rischio trascurabile di metastasi e/o morte come definito di seguito:
• Tumori maligni non invasivi adeguatamente trattati, inclusi ma non limitati a melanoma in situ (MIS), carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC), cSCC in situ, carcinoma basocellulare (BCC), CIS della cervice o DCIS/LCIS della mammella.
• Adenocarcinoma della prostata in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2a N0 M0 e punteggio di Gleason ≤6 e PSA ≤10 ng/mL) per il quale il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva, o adenocarcinoma della prostata con recidiva esclusivamente biochimica con tempo di raddoppio del PSA documentato > 12 mesi per i quali il piano di gestione è di sorveglianza attiva.
• Tumori ematologici indolenti per i quali il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva, inclusi ma non limitati a CLL/linfoma indolente.
• Metastasi attive (cioè sintomatiche o in crescita) del sistema nervoso centrale (SNC).
• Sono esclusi i pazienti con malattia leptomeningea.
• Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) agli inibitori anti-PD(L)1.
• Ha una malattia sistemica che richiede dosi farmacologiche sistemiche di corticosteroidi superiori a 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in atto.
• Qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica.
• TBC attiva (bacillo tubercolare).
• Infezione attiva da COVID-19 e/o esposizione a SARS-CoV-2 come definito di seguito:
• Risultato positivo per SARS-CoV-2 su campioni rinofaringei e/o di feci (mediante test RT-PCR)
• Infezione attiva da COVID-19 (secondo le linee guida CDC)
• Esposizione a pazienti infetti da COVID-19 attivi (come confermato utilizzando il test RT-PCR SARS-CoV-2 o altro test approvato) come definito dalle linee guida CDC.
• Infezione attiva da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Concomitante infezione attiva da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) e dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, a il parere dello sperimentatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre di figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.