Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Undersøgelse af patofysiologien af ​​RNU4ATAC og RTTN associerede syndromer (ATAC)

8. oktober 2024 opdateret af: Hospices Civils de Lyon

Undersøgelse af konsekvenserne af mutationer af RNU4ATAC- og RTTN-generne ved transkriptomiske, biokemiske og cellulære tilgange for at bestemme patofysiologien af ​​deres tilknyttede syndromer: mikrocefalisk osteodysplastisk primordial dværgisme Type I/III, Roifman-syndrom og Low-Wood Syndrome

I det menneskelige genom indeholder omkring 750 gener én intron, der er skåret ud af det mindre spliceosom. Disse gener kaldes U12-gener, og disse introner, mindre eller U12-introner. Det mindre spliceosom omfatter sit eget sæt snRNA'er, blandt andet U4atac. Dets ikke-kodende gen, RNU4ATAC, er fundet muteret i Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) og Lowry-Wood syndromer (LWS). Disse sjældne udviklingsforstyrrelser associerer ante- og postnatal væksthæmning, mikrocefali, skeletdysplasi, intellektuel funktionsnedsættelse, retinal dystrofi og immundefekt. Deres fysiopatologiske mekanismer forbliver uløste: antallet af involverede U12-gener, deres identitet og funktion eller de cellulære mekanismer, der påvirkes af splejsningsdefekten, er stadig ukendte.

Hypotesen for undersøgelsen er, at U12-gener, der koder for primære cilia-komponenter, er særligt følsomme over for mindre splejsningsdefekter forårsaget af RNU4ATAC-mutationer. Faktisk blev et barn, der viste tegn på TALS, men negativt for RNU4ATAC, fundet at bære en homozygot variant i RTTN-genet, der koder for rotatinproteinet placeret ved centrosomet og bunden af ​​de primære cilia og spiller en rolle i at opretholde disse strukturer. Derudover blev bi-alleliske RNU4ATAC-mutationer identificeret i fem patienter med træk, der tyder på Joubert-syndromet (JBTS), en velkarakteriseret ciliopati. Disse patienter har også karaktertræk, der er typiske for TALS/RFMN/LWS.

For bedre at forstå årsagerne til disse patologier vil en kohorte af patienter med syndromer forbundet med bi-allelmutationer af RNU4ATAC- eller RTTN-genet blive samlet for at udføre undersøgelser af disse patienters celler. Der vil blive taget blodprøver, samt hudbiopsier, hvis det er muligt. Disse prøver vil blive brugt til at skabe inducerede pluripotente stamcellelinjer. Blodprøver vil også blive indsamlet fra forældrene til RNU4ATAC-patienter for i transkriptomiske analyser at eliminere ekspressionsvariationer på grund af forskelle i genetisk baggrund. Biopsier af hud-, muskel- og hjernevæv vil blive indsamlet på fostre, der bærer to-allel RNU4ATAC eller RTTN mutationer, hvis forældre har haft en abort eller har valgt at få en medicinsk abort. De indsamlede biologiske prøver vil blive brugt til at studere transkriptionsniveauet af U12 gener, splejsningen af ​​deres præ-messenger RNA, deres vigtigste cellulære funktioner og de strukturelle karakteristika af væv og celler.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

45

Fase

  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Frankrig
      • Bordeaux, Frankrig, 33000
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
        • Kontakt:
      • Bron, Frankrig, 69500
        • Rekruttering
        • Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
        • Kontakt:
      • Dijon, Frankrig, 9000
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
        • Kontakt:
      • Lille, Frankrig, 59000
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
        • Kontakt:
      • Paris, Frankrig, 75743
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
        • Kontakt:
      • Rennes, Frankrig, 35000
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Barn
  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ja

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

TALS, RFMN, LWS eller andre patologiske patienter

  • Kvinde eller mand
  • Alle aldre
  • Tilstedeværelse af bialleliske mutationer af RNU4ATAC eller RTTN
  • Skriftlig samtykke fra forældre eller værge(r)
  • Tilslutning til en social sikringsordning

Raske deltagere (patientens forældre)

  • Kvinde eller mand
  • Major
  • Tilstedeværelse af monoalleliske mutationer af RNU4ATAC
  • Deltagerens skriftlige samtykke
  • Tilslutning til en social sikringsordning

Forældre, der har ty til medicinsk afbrydelse af graviditeten eller har haft en spontan abort (til fosterprøver)

  • Kvinde eller mand
  • Major
  • Tilstedeværelse af bialleliske mutationer af RNU4ATAC eller RTTN i fosteret
  • Skriftlig forældresamtykke
  • Tilslutning til en social sikringsordning

Ekskluderingskriterier:

Forsøgsperson, der deltager i en anden forskning, inklusive en udelukkelsesperiode, der stadig er i gang.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Andet
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Andet: RNU4ATAC patient
Patient med bi-allel mutation af RNU4ATAC genet
Andet: Blodprøver
Blodprøver på 5 ml til 15 ml afhængig af deres vægt
Andet: Hudbiopsier
Biopsier af hudfragmenter 2 til 3 mm lange, 1 mm brede og 1 mm dybe vil fortrinsvis blive taget på indersiden af ​​armen, i den øverste tredjedel, mellem bøjningen af ​​albuen og hulningen af ​​armhulen under strenge sterilitetsbetingelser .
Andet: RNU4ATAC foster
Foster med bi-allel mutation af RNU4ATAC genet
Andet: Fosterprøver
Hud-, muskel-, hjerne- og knoglebiopsier vil blive indsamlet fra fostre i obduktionsrummet efter medicinsk afbrydelse af graviditet eller abort
Andet: RNU4ATAC forælder
Forælder til patient eller foster med bi-allel mutation af RNU4ATAC-genet, og som præsenterer sig selv mono-allel mutation af RNU4ATAC-genet
Andet: Blodprøver
Blodprøver på 5 ml til 15 ml afhængig af deres vægt
Andet: RTTN patient
Patient med bi-allel mutation af RTTN-genet
Andet: Blodprøver
Blodprøver på 5 ml til 15 ml afhængig af deres vægt
Andet: Hudbiopsier
Biopsier af hudfragmenter 2 til 3 mm lange, 1 mm brede og 1 mm dybe vil fortrinsvis blive taget på indersiden af ​​armen, i den øverste tredjedel, mellem bøjningen af ​​albuen og hulningen af ​​armhulen under strenge sterilitetsbetingelser .
Andet: RTTN foster
Foster med bi-allel mutation af RTTN-genet
Andet: Fosterprøver
Hud-, muskel-, hjerne- og knoglebiopsier vil blive indsamlet fra fostre i obduktionsrummet efter medicinsk afbrydelse af graviditet eller abort

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Identifikation af RNU4ATAC mutations konsekvenser på celleniveau
Tidsramme: 5 år

Dysfunktionerne til stede i de forskellige celletyper opnået fra RNU4ATAC-patienter vil blive identificeret ved sammenligning med kontrollerne og vil blive sammenlignet med dem, der findes hos RTTN-patienter.

Konsekvenser i celler fra patienter af RNU4ATAC-mutationer på længden og strukturen af ​​det primære cilium, som målt ved fluorescensmikroskopi, og på dannelsen af ​​små nukleare ribonukleoprotein (snRNP'er) partikler, målt ved glycerolgradient sedimentationsanalyse
5 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Mindre splejsningsanomalier
Tidsramme: 5 år

Antallet og listen over U12-gener, for hvilke en ændring af splejsning vil blive identificeret i patientceller i forhold til kontrolceller, vil blive sammenlignet under hensyntagen til de forskellige fænotyper (TALS, RFMN, LWS og andre muligvis identificerede patologier).

Konsekvenser i celler fra patienter af RNU4ATAC-mutationer på mindre intronsplejsning, målt ved intronretentionsanalyse med IRFinder og KisSplice bioinformatiksoftware efter RNA-sekventeringseksperimenter
5 år
Forståelse af neuronale differentieringsanomalier
Tidsramme: 5 år

Abnormiteter i opførsel af celler differentieret til neuronale progenitorer vil blive identificeret ved sammenligning med kontrollerne og vil blive sammenlignet under hensyntagen til de forskellige fænotyper (TALS, RFMN, LWS og anden patologi(er)), der muligvis identificeres).

Konsekvenser af RNU4ATAC-mutationer på inducerede pluripotente stamcellers evne til at differentiere mod den neuronale linje, målt ved immuncytokemi
5 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

27. august 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

27. august 2029

Studieafslutning (Anslået)

27. august 2029

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

31. marts 2023

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

26. oktober 2023

Først opslået (Faktiske)

1. november 2023

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

9. oktober 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

8. oktober 2024

Sidst verificeret

1. oktober 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 69HCL20_0599

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner