Badanie patofizjologii zespołów związanych z RNU4ATAC i RTTN (ATAC)
Badanie konsekwencji mutacji genów RNU4ATAC i RTTN metodami transkryptomicznym, biochemicznym i komórkowym w celu określenia patofizjologii powiązanych z nimi zespołów: mikrocefalicznego osteodysplastycznego pierwotnego karłowatości typu I/III, zespołu Roifmana i zespołu Lowry-Wooda
W ludzkim genomie około 750 genów zawiera jeden intron wycięty przez mniejszy spliceosom. Geny te nazywane są genami U12, a te introny – intronami mniejszymi lub U12. Mniejszy spliceosom zawiera własny zestaw snRNA, w tym U4atac. Stwierdzono, że jego niekodujący gen, RNU4ATAC, jest zmutowany w zespołach Taybi-Lindera (TALS), Roifmana (RFMN) i Lowry-Wooda (LWS). Te rzadkie zaburzenia rozwojowe wiążą się z opóźnieniem wzrostu przed i po urodzeniu, małogłowiem, dysplazją szkieletu, niepełnosprawnością intelektualną, dystrofią siatkówki i niedoborami odporności. Ich mechanizmy fizjopatologiczne pozostają nierozwiązane: liczba zaangażowanych genów U12, ich tożsamość i funkcja lub mechanizmy komórkowe, na które wpływa defekt splicingu, są nadal nieznane.
Hipoteza pracy zakłada, że geny U12 kodujące pierwotne składniki rzęsek są szczególnie wrażliwe na drobne defekty splicingu spowodowane mutacjami RNU4ATAC. Rzeczywiście, stwierdzono, że dziecko wykazujące objawy TALS, ale ujemne pod względem RNU4ATAC, jest nosicielem homozygotycznego wariantu genu RTTN, kodującego białko rotatyny zlokalizowane w centrosomie i podstawie rzęsek pierwotnych i odgrywające rolę w utrzymaniu tych struktur. Ponadto zidentyfikowano dwualleliczne mutacje RNU4ATAC u pięciu pacjentów wykazujących cechy sugerujące zespół Jouberta (JBTS), dobrze scharakteryzowaną ciliopatię. U tych pacjentów występują również cechy typowe dla TALS/RFMN/LWS.
Aby lepiej zrozumieć przyczyny tych patologii, zostanie zebrana kohorta pacjentów z zespołami związanymi z mutacjami biallelowymi genu RNU4ATAC lub RTTN w celu przeprowadzenia badań na komórkach tych pacjentów. Zostaną pobrane próbki krwi, a także, jeśli to możliwe, biopsje skóry. Próbki te zostaną wykorzystane do stworzenia linii indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. Próbki krwi zostaną również pobrane od rodziców pacjentów z RNU4ATAC, aby wyeliminować w analizach transkryptomicznych różnice w ekspresji wynikające z różnic w tle genetycznym. Biopsje skóry, tkanki mięśniowej i mózgowej zostaną pobrane od płodów z mutacjami dwóch alleli RNU4ATAC lub RTTN, których rodzice poronili lub zdecydowali się na aborcję medyczną. Zebrane próbki biologiczne zostaną wykorzystane do badania poziomu transkrypcji genów U12, splicingu ich przedprzekazowego RNA, ich głównych funkcji komórkowych oraz cech strukturalnych tkanek i komórek.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Sylvie MAZOYER, Dr
- Numer telefonu: +33 04 81 10 65 33
- E-mail: sylvie.mazoyer@inserm.fr
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Patrick EDERY, Pr
- Numer telefonu: +33 04 72 12 96 98
- E-mail: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
Lokalizacje studiów
-
-
-
Bordeaux, Francja, 33000
- Jeszcze nie rekrutacja
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
-
Kontakt:
- Didier LACOMBE, MD, PhD
- Numer telefonu: +33 05 56 79 56 48
- E-mail: didier.lacombe@chu-bordeaux.fr
-
Bron, Francja, 69500
- Rekrutacyjny
- Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
-
Kontakt:
- Patrick EDERY, MD, PhD
- Numer telefonu: 04 72 12 96 98
- E-mail: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
-
Dijon, Francja, 9000
- Jeszcze nie rekrutacja
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
-
Kontakt:
- Laurence OLIVIER-FAIVRE, MD, PhD
- Numer telefonu: +33 03 80 29 53 13
- E-mail: laurence.faivre@chu-dijon.fr
-
Lille, Francja, 59000
- Jeszcze nie rekrutacja
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
-
Kontakt:
- Sylvie MANOUVRIER-HANU, MD, PhD
- Numer telefonu: +33 03 20 44 49 11
- E-mail: sylvie.manouvrier@chru-lille.fr
-
Paris, Francja, 75743
- Jeszcze nie rekrutacja
- Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
-
Kontakt:
- Tania ATTIE-BITTACH, MD, PhD
- Numer telefonu: +33 01 44 49 51 44
- E-mail: tania.attie@inserm.fr
-
Rennes, Francja, 35000
- Jeszcze nie rekrutacja
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
-
Kontakt:
- Sylvie ODENT, MD, PhD
- Numer telefonu: +33 02 99 26 67 44
- E-mail: sylvie.odent@chru-rennes.fr
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
TALS, RFMN, LWS lub pacjenci z inną patologią
- Kobieta lub mężczyzna
- Wszystkich grup wiekowych
- Obecność dwuallelicznych mutacji RNU4ATAC lub RTTN
- Pisemna zgoda rodziców lub opiekunów prawnych
- Przynależność do systemu ubezpieczeń społecznych
Zdrowi uczestnicy (rodzic pacjenta)
- Kobieta lub mężczyzna
- Główny
- Obecność monoallelicznych mutacji RNU4ATAC
- Pisemna zgoda uczestnika
- Przynależność do systemu ubezpieczeń społecznych
Rodzice, którzy skorzystali z medycznego przerwania ciąży lub poronili samoistnie (w przypadku próbek płodu)
- Kobieta lub mężczyzna
- Główny
- Obecność biallelicznych mutacji RNU4ATAC lub RTTN u płodu
- Pisemna zgoda rodziców
- Przynależność do systemu ubezpieczeń społecznych
Kryteria wyłączenia:
Uczestnik uczestniczący w innym badaniu obejmującym trwający okres wykluczenia.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Inny
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Pacjent RNU4ATAC
Pacjent z dwualleliczną mutacją genu RNU4ATAC
|
Próbki krwi o pojemności od 5 ml do 15 ml w zależności od ich masy
Biopsje fragmentu skóry o długości od 2 do 3 mm, szerokości 1 mm i głębokości 1 mm najlepiej pobierać po wewnętrznej stronie ramienia, w górnej jednej trzeciej, pomiędzy zgięciem łokcia a wgłębieniem pod pachą, w ściśle określonych warunkach sterylności .
|
|
Inny: Płód RNU4ATAC
Płód z bialleliczną mutacją genu RNU4ATAC
|
Biopsje skóry, mięśni, mózgu i kości zostaną pobrane od płodów w sali sekcyjnej po medycznym przerwaniu ciąży lub poronieniu
|
|
Inny: Rodzic RNU4ATAC
Rodzic pacjenta lub płodu z dwualleliczną mutacją genu RNU4ATAC i u którego występuje monoalleliczna mutacja genu RNU4ATAC
|
Próbki krwi o pojemności od 5 ml do 15 ml w zależności od ich masy
|
|
Inny: Pacjent RTTN
Pacjent z dwualleliczną mutacją genu RTTN
|
Próbki krwi o pojemności od 5 ml do 15 ml w zależności od ich masy
Biopsje fragmentu skóry o długości od 2 do 3 mm, szerokości 1 mm i głębokości 1 mm najlepiej pobierać po wewnętrznej stronie ramienia, w górnej jednej trzeciej, pomiędzy zgięciem łokcia a wgłębieniem pod pachą, w ściśle określonych warunkach sterylności .
|
|
Inny: Płód RTTN
Płód z dwualleliczną mutacją genu RTTN
|
Biopsje skóry, mięśni, mózgu i kości zostaną pobrane od płodów w sali sekcyjnej po medycznym przerwaniu ciąży lub poronieniu
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Identyfikacja konsekwencji mutacji RNU4ATAC na poziomie komórkowym
Ramy czasowe: 5 lat
|
Dysfunkcje występujące w różnych typach komórek uzyskanych od pacjentów z RNU4ATAC zostaną zidentyfikowane poprzez porównanie z kontrolami i porównane z dysfunkcjami obecnymi u pacjentów RTTN. Konsekwencje w komórkach pacjentów z mutacjami RNU4ATAC dla długości i struktury rzęski pierwotnej, mierzone za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej oraz dla tworzenia cząstek małych jądrowych rybonukleoprotein (snRNP), mierzone za pomocą analizy sedymentacji w gradiencie glicerolu |
5 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Drobne anomalie splicingu
Ramy czasowe: 5 lat
|
Liczba i lista genów U12, dla których zostaną zidentyfikowane zmiany splicingu w komórkach pacjenta w porównaniu z komórkami kontrolnymi, zostaną porównane, biorąc pod uwagę różne fenotypy (TALS, RFMN, LWS i inne ewentualnie zidentyfikowane patologie). Konsekwencje mniejszych splicingów intronów w komórkach pacjentów z mutacjami RNU4ATAC, mierzone metodą analizy retencji intronów za pomocą oprogramowania bioinformatycznego IRFinder i KisSplice po eksperymentach z sekwencjonowaniem RNA |
5 lat
|
|
Zrozumienie anomalii różnicowania neuronów
Ramy czasowe: 5 lat
|
Nieprawidłowości w zachowaniu komórek zróżnicowanych w neuronalne progenitory zostaną zidentyfikowane przez porównanie z kontrolami i zostaną porównane z uwzględnieniem różnych ewentualnie zidentyfikowanych fenotypów (TALS, RFMN, LWS i inne patologie). Konsekwencje mutacji RNU4ATAC dla zdolności indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych do różnicowania się w kierunku linii neuronalnej, mierzone metodą immunocytochemiczną |
5 lat
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Choroby Układu Nerwowego
- Choroby układu hormonalnego
- Choroba
- Wady wrodzone
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby układu mięśniowo-szkieletowego
- Choroby kości
- Nieprawidłowości twarzoczaszki
- Nieprawidłowości mięśniowo-szkieletowe
- Wady rozwojowe kory mózgowej, grupa I
- Wady rozwojowe kory mózgowej
- Wady rozwojowe układu nerwowego
- Choroby kości, rozwojowe
- Zespół
- Małogłowie
- Osteochondrodysplazja
- Karłowatość
Inne numery identyfikacyjne badania
- 69HCL20_0599
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .