Studie av patofysiologin för RNU4ATAC och RTTN associerade syndrom (ATAC)

I det mänskliga genomet innehåller cirka 750 gener en intron som skurits ut av den mindre spliceosomen. Dessa gener kallas U12-gener, och dessa introner, mindre eller U12-introner. Den mindre spliceosomen innefattar sin egen uppsättning snRNA, bland vilka U4atac. Dess icke-kodande gen, RNU4ATAC, har hittats muterad i Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) och Lowry-Wood syndrom (LWS). Dessa sällsynta utvecklingsstörningar associerar ante- och postnatal tillväxthämning, mikrocefali, skelettdysplasi, intellektuell funktionsnedsättning, retinal dystrofi och immunbrist. Deras fysiopatologiska mekanismer förblir olösta: antalet inblandade U12-gener, deras identitet och funktion, eller de cellulära mekanismerna som påverkas av splitsningsdefekten, är fortfarande okända.

Hypotesen för studien är att U12-gener som kodar för primära ciliakomponenter är särskilt känsliga för mindre splitsningsdefekter orsakade av RNU4ATAC-mutationer. Ett barn som visade tecken på TALS men negativt för RNU4ATAC visade sig ha en homozygot variant i RTTN-genen, som kodar för rotatinproteinet som ligger vid centrosomen och basen av de primära cilia och spelar en roll för att upprätthålla dessa strukturer. Dessutom identifierades bi-alleliska RNU4ATAC-mutationer hos fem patienter med egenskaper som tyder på Jouberts syndrom (JBTS), en välkarakteriserad ciliopati. Dessa patienter har också egenskaper som är typiska för TALS/RFMN/LWS.

För att bättre förstå orsakerna till dessa patologier kommer en kohort av patienter med syndrom associerade med bi-allelmutationer av RNU4ATAC- eller RTTN-genen att samlas, för att genomföra studier på dessa patienters celler. Blodprover kommer att tas, samt hudbiopsier om möjligt. Dessa prover kommer att användas för att skapa inducerade pluripotenta stamcellslinjer. Blodprover kommer också att samlas in från föräldrar till RNU4ATAC-patienter, för att i transkriptomiska analyser eliminera expressionsvariationer på grund av skillnader i genetisk bakgrund. Biopsier av hud-, muskel- och hjärnvävnad kommer att samlas in på foster som bär två-allel RNU4ATAC eller RTTN mutationer vars föräldrar har haft missfall eller har valt att göra en medicinsk abort. De biologiska proverna som samlas in kommer att användas för att studera transkriptionsnivån av U12-gener, splitsningen av deras pre-messenger-RNA, deras huvudsakliga cellulära funktioner och de strukturella egenskaperna hos vävnader och celler.