Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studium patofyziologie RNU4ATAC a RTTN přidružených syndromů (ATAC)

26. října 2023 aktualizováno: Hospices Civils de Lyon

Studium důsledků mutací genů RNU4ATAC a RTTN transkriptomickými, biochemickými a buněčnými přístupy za účelem stanovení patofyziologie jejich přidružených syndromů: mikrocefalický osteodysplastický primordiální nanismus typu I/III, Roifmanův syndrom a Lowry-Woodův syndrom

V lidském genomu asi 750 genů obsahuje jeden intron vyříznutý menším spliceosomem. Tyto geny se nazývají geny U12 a tyto introny jsou minoritní nebo U12 introny. Menší spliceosom obsahuje vlastní sadu snRNA, mezi nimiž je U4atac. Jeho nekódující gen, RNU4ATAC, byl nalezen mutovaný u Taybi-Linderových (TALS), Roifmanových (RFMN) a Lowry-Woodových syndromů (LWS). Tyto vzácné vývojové poruchy spojují předporodní a postnatální růstovou retardaci, mikrocefalii, skeletální dysplazii, intelektuální postižení, retinální dystrofii a imunodeficienci. Jejich fyziopatologické mechanismy zůstávají nevyřešeny: počet zahrnutých genů U12, jejich identita a funkce nebo buněčné mechanismy ovlivněné defektem sestřihu jsou stále neznámé.

Hypotézou studie je, že geny U12 kódující primární složky řasinek jsou zvláště citlivé na drobné defekty sestřihu způsobené mutacemi RNU4ATAC. Bylo zjištěno, že dítě vykazující známky TALS, ale negativní na RNU4ATAC, nese homozygotní variantu v genu RTTN, kódující rotatinový protein umístěný v centrosomu a bázi primární řasinky a hraje roli při udržování těchto struktur. Navíc byly identifikovány bialelické mutace RNU4ATAC u pěti pacientů se znaky naznačujícími Joubertův syndrom (JBTS), dobře charakterizovanou ciliopatii. Tito pacienti také vykazují znaky typické pro TALS/RFMN/LWS.

Pro lepší pochopení příčin těchto patologií bude shromážděna skupina pacientů se syndromy spojenými s bialelovými mutacemi genu RNU4ATAC nebo RTTN, aby bylo možné provést studie na buňkách těchto pacientů. Budou odebrány vzorky krve a pokud možno i biopsie kůže. Tyto vzorky budou použity k vytvoření linií indukovaných pluripotentních kmenových buněk. Vzorky krve budou také odebrány rodičům pacientů s RNU4ATAC, aby se v transkriptomických analýzách eliminovaly variace exprese způsobené rozdíly v genetickém pozadí. Biopsie kůže, svalů a mozkové tkáně budou odebírány u plodů nesoucích dvoualelové mutace RNU4ATAC nebo RTTN, jejichž rodiče potratili nebo se rozhodli pro lékařský potrat. Odebrané biologické vzorky budou použity ke studiu úrovně transkripce genů U12, sestřihu jejich pre-messenger RNA, jejich hlavních buněčných funkcí a strukturních charakteristik tkání a buněk.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

45

Fáze

  • Nelze použít

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Francie
      • Bordeaux, Francie, 33000
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
        • Kontakt:
      • Bron, Francie, 69500
        • Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
        • Kontakt:
      • Dijon, Francie, 9000
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
        • Kontakt:
      • Lille, Francie, 59000
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
        • Kontakt:
      • Paris, Francie, 75743
        • Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
        • Kontakt:
      • Rennes, Francie, 35000
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dítě
  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Popis

Kritéria pro zařazení:

TALS, RFMN, LWS nebo jiné patologické pacienty

  • Žena nebo muž
  • Všechny věkové kategorie
  • Přítomnost bialelických mutací RNU4ATAC nebo RTTN
  • Písemný souhlas rodičů nebo zákonných zástupců
  • Příslušnost k systému sociálního zabezpečení

Zdraví účastníci (rodič pacienta)

  • Žena nebo muž
  • Hlavní, důležitý
  • Přítomnost monoalelických mutací RNU4ATAC
  • Písemný souhlas účastníka
  • Příslušnost k systému sociálního zabezpečení

Rodiče, kteří se uchýlili k lékařskému přerušení těhotenství nebo u kterých došlo k spontánnímu potratu (u vzorků plodu)

  • Žena nebo muž
  • Hlavní, důležitý
  • Přítomnost bialelických mutací RNU4ATAC nebo RTTN u plodu
  • Písemný souhlas rodičů
  • Příslušnost k systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

Subjekt účastnící se jiného výzkumu včetně vylučovacího období stále probíhá.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Jiný
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Jiný: Pacient RNU4ATAC
Pacient s bialelickou mutací genu RNU4ATAC
Jiný: Vzorky krve
Vzorky krve 5 ml až 15 ml v závislosti na jejich hmotnosti
Jiný: Kožní biopsie
Biopsie úlomku kůže o délce 2 až 3 mm, šířce 1 mm a hloubce 1 mm se přednostně odebírají na vnitřní straně paže, v horní třetině, mezi ohybem lokte a prohlubní podpaží za přísných podmínek sterility. .
Jiný: RNU4ATAC plod
Plod s bialelickou mutací genu RNU4ATAC
Jiný: Fetální vzorky
Biopsie kůže, svalů, mozku a kostí budou odebrány z plodů na pitevně po lékařském ukončení těhotenství nebo potratu
Jiný: Rodič RNU4ATAC
Rodič pacienta nebo plodu s bialelickou mutací genu RNU4ATAC a u kterých se vyskytuje monoalelická mutace genu RNU4ATAC
Jiný: Vzorky krve
Vzorky krve 5 ml až 15 ml v závislosti na jejich hmotnosti
Jiný: RTTN pacient
Pacient s bialelickou mutací genu RTTN
Jiný: Vzorky krve
Vzorky krve 5 ml až 15 ml v závislosti na jejich hmotnosti
Jiný: Kožní biopsie
Biopsie úlomku kůže o délce 2 až 3 mm, šířce 1 mm a hloubce 1 mm se přednostně odebírají na vnitřní straně paže, v horní třetině, mezi ohybem lokte a prohlubní podpaží za přísných podmínek sterility. .
Jiný: RTTN plod
Plod s bialelickou mutací genu RTTN
Jiný: Fetální vzorky
Biopsie kůže, svalů, mozku a kostí budou odebrány z plodů na pitevně po lékařském ukončení těhotenství nebo potratu

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Identifikace důsledků mutací RNU4ATAC na buněčné úrovni
Časové okno: 5 let

Dysfunkce přítomné v různých typech buněk získaných od pacientů s RNU4ATAC budou identifikovány porovnáním s kontrolami a budou srovnány s dysfunkcemi přítomnými u pacientů s RTTN.

Důsledky v buňkách pacientů s mutací RNU4ATAC na délku a strukturu primárních řasinek, měřeno fluorescenční mikroskopií, a na tvorbu malých částic jaderného ribonukleoproteinu (snRNP), měřeno sedimentační analýzou glycerolového gradientu
5 let

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Drobné anomálie spojování
Časové okno: 5 let

Bude porovnán počet a seznam genů U12, u kterých bude identifikována změna sestřihu v buňkách pacienta vzhledem ke kontrolním buňkám, s přihlédnutím k různým fenotypům (TALS, RFMN, LWS a další případně identifikované patologie).

Důsledky v buňkách pacientů s mutací RNU4ATAC na sestřih menšího intronu, jak bylo měřeno analýzou retence intronu pomocí bioinformatického softwaru IRFinnder a KisSplice po experimentech se sekvenováním RNA
5 let
Pochopení anomálií neuronální diferenciace
Časové okno: 5 let

Abnormality v chování buněk diferencovaných na neuronální progenitory budou identifikovány porovnáním s kontrolami a budou porovnány s přihlédnutím k různým fenotypům (TALS, RFMN, LWS a další případně identifikované patologie).

Důsledky mutací RNU4ATAC na schopnost indukovaných pluripotentních kmenových buněk diferencovat se směrem k neuronální linii, jak bylo měřeno imunocytochemií
5 let

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Hospices Civils de Lyon

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. prosince 2023

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. prosince 2028

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. prosince 2028

Termíny zápisu do studia

První předloženo

31. března 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

26. října 2023

První zveřejněno (Aktuální)

1. listopadu 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

1. listopadu 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

26. října 2023

Naposledy ověřeno

1. října 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 69HCL20_0599

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Lowry Woodův syndrom

Klinické studie na Vzorky krve

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Sri Lanka

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit