RNU4ATACおよびRTTN関連症候群の病態生理学の研究 (ATAC)
関連する症候群:小頭症骨異形成原始小人症 I/III 型、ロイフマン症候群およびローリーウッド症候群の病態生理学を決定するための、トランスクリプトーム、生化学および細胞アプローチによる RNU4ATAC および RTTN 遺伝子の変異の結果の研究
ヒトゲノムでは、約 750 個の遺伝子に、マイナー スプライセオソームによって切除された 1 つのイントロンが含まれています。 これらの遺伝子は U12 遺伝子と呼ばれ、これらのイントロンはマイナー イントロンまたは U12 イントロンと呼ばれます。 マイナー スプライセオソームは、U4atac などの独自の snRNA セットで構成されます。 その非コード遺伝子である RNU4ATAC は、テイビ・リンダー症候群 (TALS)、ロイフマン症候群 (RFMN)、およびローリー・ウッド症候群 (LWS) で変異していることが発見されています。 これらのまれな発達障害は、出生前および出生後の成長遅延、小頭症、骨格異形成、知的障害、網膜ジストロフィー、免疫不全に関連しています。 それらの生理病理学的メカニズムは未解決のままです。関与する U12 遺伝子の数、その正体と機能、またはスプライシング欠陥によって影響を受ける細胞メカニズムはまだ不明です。
この研究の仮説は、繊毛の一次成分をコードする U12 遺伝子が、RNU4ATAC 変異によって引き起こされる軽度のスプライシング欠陥に特に敏感であるというものです。 実際、TALSの兆候を示しているがRNU4ATACは陰性である子供は、中心体と一次繊毛の基部に位置し、これらの構造を維持する役割を果たしているロタチンタンパク質をコードするRTTN遺伝子にホモ接合型変異体を保有していることが判明した。 さらに、よく特徴付けられている繊毛症であるジュベール症候群(JBTS)を示唆する形質を示す患者 5 人で両対立遺伝子 RNU4ATAC 変異が同定されました。 これらの患者は、TALS/RFMN/LWS に典型的な特徴も示します。
これらの病状の原因をより深く理解するために、RNU4ATAC または RTTN 遺伝子の両対立遺伝子変異に関連する症候群を患う患者のコホートが集められ、これらの患者の細胞に関する研究が行われます。 可能であれば、皮膚生検と同様に血液サンプルも採取されます。 これらのサンプルは、人工多能性幹細胞株を作成するために使用されます。 トランスクリプトーム分析で遺伝的背景の違いによる発現変動を排除するために、RNU4ATAC 患者の両親からも血液サンプルが収集されます。 皮膚、筋肉、脳組織の生検は、両親が流産したか、薬による中絶を選択した、2 対立遺伝子 RNU4ATAC または RTTN 変異を持つ胎児から採取されます。 収集された生体サンプルは、U12 遺伝子の転写レベル、それらのプレメッセンジャー RNA のスプライシング、それらの主な細胞機能、および組織と細胞の構造的特徴を研究するために使用されます。
調査の概要
状態
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Sylvie MAZOYER, Dr
- 電話番号:+33 04 81 10 65 33
- メール:sylvie.mazoyer@inserm.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Patrick EDERY, Pr
- 電話番号:+33 04 72 12 96 98
- メール:charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
研究場所
-
-
-
Bordeaux、フランス、33000
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
-
コンタクト:
- Didier LACOMBE, MD, PhD
- 電話番号:+33 05 56 79 56 48
- メール:didier.lacombe@chu-bordeaux.fr
-
Bron、フランス、69500
- Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
-
コンタクト:
- Patrick EDERY, MD, PhD
- 電話番号:04 72 12 96 98
- メール:charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
-
Dijon、フランス、9000
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
-
コンタクト:
- Laurence OLIVIER-FAIVRE, MD, PhD
- 電話番号:+33 03 80 29 53 13
- メール:laurence.faivre@chu-dijon.fr
-
Lille、フランス、59000
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
-
コンタクト:
- Sylvie MANOUVRIER-HANU, MD, PhD
- 電話番号:+33 03 20 44 49 11
- メール:sylvie.manouvrier@chru-lille.fr
-
Paris、フランス、75743
- Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
-
コンタクト:
- Tania ATTIE-BITTACH, MD, PhD
- 電話番号:+33 01 44 49 51 44
- メール:tania.attie@inserm.fr
-
Rennes、フランス、35000
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
-
コンタクト:
- Sylvie ODENT, MD, PhD
- 電話番号:+33 02 99 26 67 44
- メール:sylvie.odent@chru-rennes.fr
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
TALS、RFMN、LWS、またはその他の病理学的患者
- 女性または男性
- 全年齢
- RNU4ATAC または RTTN の両対立遺伝子変異の存在
- 両親または法定後見人の書面による同意
- 社会保障制度への加入
健常者(患者の保護者)
- 女性または男性
- 選考科目
- RNU4ATAC の単一対立遺伝子変異の存在
- 参加者の書面による同意
- 社会保障制度への加入
医学的妊娠中絶を選択した親、または自然流産を経験した親(胎児サンプルの場合)
- 女性または男性
- 選考科目
- 胎児におけるRNU4ATACまたはRTTNの両対立遺伝子変異の存在
- 親の書面による同意
- 社会保障制度への加入
除外基準:
除外期間がまだ進行中であることを含め、別の研究に参加している被験者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:他の
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:単一グループの割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
---|---|
他の:RNU4ATAC患者
RNU4ATAC遺伝子の両対立遺伝子変異を有する患者
|
血液サンプルは重量に応じて 5 ml ~ 15 ml
長さ 2 ~ 3 mm、幅 1 mm、深さ 1 mm の皮膚片の生検は、厳格な無菌条件下で腕の内側、肘の曲がり部分と脇の下のくぼみの間の上 3 分の 1 で採取することが好ましい。 。
|
他の:RNU4ATAC 胎児
RNU4ATAC 遺伝子の両対立遺伝子変異を持つ胎児
|
妊娠または流産を医学的に中止した後、解剖室で胎児から皮膚、筋肉、脳、骨の生検が採取されます。
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他の:RNU4ATAC 親
RNU4ATAC遺伝子の両対立遺伝子変異を有する患者または胎児の親であり、自身もRNU4ATAC遺伝子の単一対立遺伝子変異を示している患者または胎児の親
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血液サンプルは重量に応じて 5 ml ~ 15 ml
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他の:RTTN患者
RTTN 遺伝子の両対立遺伝子変異を持つ患者
|
血液サンプルは重量に応じて 5 ml ~ 15 ml
長さ 2 ~ 3 mm、幅 1 mm、深さ 1 mm の皮膚片の生検は、厳格な無菌条件下で腕の内側、肘の曲がり部分と脇の下のくぼみの間の上 3 分の 1 で採取することが好ましい。 。
|
他の:RTTN胎児
RTTN 遺伝子の両対立遺伝子変異を持つ胎児
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妊娠または流産を医学的に中止した後、解剖室で胎児から皮膚、筋肉、脳、骨の生検が採取されます。
|
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
---|---|---|
細胞レベルでの RNU4ATAC 変異の影響の特定
時間枠:5年
|
RNU4ATAC 患者から得られたさまざまな細胞型に存在する機能不全は、対照との比較によって特定され、RTTN 患者に存在する機能不全と比較されます。 RNU4ATAC 変異患者の細胞における、蛍光顕微鏡で測定した一次繊毛の長さと構造、およびグリセロール勾配沈降分析で測定した核小リボ核タンパク質 (snRNP) 粒子の形成に及ぼす影響 |
5年
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
---|---|---|
軽微な接合異常
時間枠:5年
|
異なる表現型(TALS、RFMN、LWS、および特定される可能性のある他の病状)を考慮して、対照細胞と比較して患者細胞でスプライシングの変化が同定されるU12遺伝子の数とリストが比較されます。 RNU4ATAC 変異患者の細胞におけるマイナーイントロンスプライシングへの影響(RNA シーケンス実験後の IRFinder および KisSplice バイオインフォマティクス ソフトウェアを使用したイントロン保持分析によって測定) |
5年
|
神経分化異常の理解
時間枠:5年
|
神経前駆細胞に分化した細胞の挙動の異常は、対照との比較によって特定され、おそらく特定されるさまざまな表現型(TALS、RFMN、LWS、およびその他の病態)を考慮して比較されます。 免疫細胞化学で測定した、人工多能性幹細胞のニューロン系統への分化能力に対する RNU4ATAC 変異の影響 |
5年
|
協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 69HCL20_0599
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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