Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование патофизиологии синдромов, связанных с RNU4ATAC и RTTN (ATAC)

8 октября 2024 г. обновлено: Hospices Civils de Lyon

Изучение последствий мутаций генов RNU4ATAC и RTTN транскриптомными, биохимическими и клеточными подходами с целью определения патофизиологии ассоциированных с ними синдромов: микроцефального остеодиспластического примордиального карликовости I/III типа, синдрома Ройфмана и синдрома Лоури-Вуда

В геноме человека около 750 генов содержат один интрон, вырезаемый минорной сплайсосомой. Эти гены называются генами U12, а эти интроны — минорными или интронами U12. Минорная сплайсосома содержит собственный набор мяРНК, среди которых U4atac. Его некодирующий ген, RNU4ATAC, был обнаружен мутантным при синдромах Тайби-Линдера (TALS), Ройфмана (RFMN) и Лоури-Вуда (LWS). Эти редкие нарушения развития сопровождаются анте- и постнатальной задержкой роста, микроцефалией, скелетной дисплазией, умственной отсталостью, дистрофией сетчатки и иммунодефицитом. Их физиопатологические механизмы остаются невыясненными: количество задействованных генов U12, их идентичность и функции, а также клеточные механизмы, на которые влияет дефект сплайсинга, до сих пор неизвестны.

Гипотеза исследования заключается в том, что гены U12, кодирующие компоненты первичных ресничек, особенно чувствительны к незначительным дефектам сплайсинга, вызванным мутациями RNU4ATAC. Действительно, было обнаружено, что ребенок с признаками TALS, но отрицательный по RNU4ATAC, несет гомозиготный вариант гена RTTN, кодирующего белок ротатин, расположенный в центросоме и основании первичных ресничек и играющий роль в поддержании этих структур. Кроме того, биаллельные мутации RNU4ATAC были выявлены у пяти пациентов с признаками, указывающими на синдром Жубера (JBTS), хорошо охарактеризованную цилиопатию. У этих пациентов также наблюдаются черты, типичные для TALS/RFMN/LWS.

Чтобы лучше понять причины этих патологий, будет собрана когорта пациентов с синдромами, связанными с биаллельными мутациями гена RNU4ATAC или RTTN, чтобы провести исследования на клетках этих пациентов. Будут взяты образцы крови, а также, если возможно, биопсия кожи. Эти образцы будут использованы для создания линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Образцы крови также будут взяты у родителей пациентов с RNU4ATAC, чтобы исключить в транскриптомном анализе вариации экспрессии из-за различий в генетическом фоне. Биопсии кожи, мышц и мозговой ткани будут собраны у плодов, несущих двухаллельные мутации RNU4ATAC или RTTN, у родителей которых случился выкидыш или они решили сделать медикаментозный аборт. Собранные биологические образцы будут использованы для изучения уровня транскрипции генов U12, сплайсинга их премессенджерной РНК, их основных клеточных функций, а также структурных особенностей тканей и клеток.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

45

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Sylvie MAZOYER, Dr
  • Номер телефона: +33 04 81 10 65 33
  • Электронная почта: sylvie.mazoyer@inserm.fr

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Франция
      • Bordeaux, Франция, 33000
        • Еще не набирают
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
        • Контакт:
      • Bron, Франция, 69500
        • Рекрутинг
        • Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
        • Контакт:
      • Dijon, Франция, 9000
        • Еще не набирают
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
        • Контакт:
          • Laurence OLIVIER-FAIVRE, MD, PhD
          • Номер телефона: +33 03 80 29 53 13
          • Электронная почта: laurence.faivre@chu-dijon.fr
      • Lille, Франция, 59000
        • Еще не набирают
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
        • Контакт:
      • Paris, Франция, 75743
        • Еще не набирают
        • Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
        • Контакт:
          • Tania ATTIE-BITTACH, MD, PhD
          • Номер телефона: +33 01 44 49 51 44
          • Электронная почта: tania.attie@inserm.fr
      • Rennes, Франция, 35000
        • Еще не набирают
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения:

TALS, RFMN, LWS или пациенты с другими патологиями

  • Женщина или мужчина
  • Все возраста
  • Наличие биаллельных мутаций RNU4ATAC или RTTN.
  • Письменное согласие родителей или законного опекуна(ов)
  • Присоединение к схеме социального обеспечения

Здоровые участники (Родитель пациента)

  • Женщина или мужчина
  • Главный
  • Наличие моноаллельных мутаций RNU4ATAC
  • Письменное согласие участника
  • Присоединение к схеме социального обеспечения

Родители, прибегнувшие к медикаментозному прерыванию беременности или перенесшие самопроизвольный выкидыш (для образцов плода)

  • Женщина или мужчина
  • Главный
  • Наличие биаллельных мутаций RNU4ATAC или RTTN у плода.
  • Письменное согласие родителей
  • Присоединение к схеме социального обеспечения

Критерий исключения:

Субъект участвует в другом исследовании, включая период исключения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Другой
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Пациент RNU4ATAC
Пациент с биаллельной мутацией гена RNU4ATAC.
Другой: Образцы крови
Образцы крови от 5 мл до 15 мл в зависимости от их веса.
Другой: Биопсия кожи
Биопсию фрагмента кожи длиной от 2 до 3 мм, шириной 1 мм и глубиной 1 мм желательно брать на внутренней стороне руки, в верхней трети, между сгибом локтя и впадиной подмышки, в условиях строгой стерильности. .
Другой: RNU4ATAC плод
Плод с биаллельной мутацией гена RNU4ATAC
Другой: Образцы плода
Биопсии кожи, мышц, мозга и костей будут взяты у плодов в аутопсийном кабинете после медикаментозного прерывания беременности или выкидыша.
Другой: Родитель RNU4ATAC
Родитель пациента или плода с биаллельной мутацией гена RNU4ATAC, у которого имеется моноаллельная мутация гена RNU4ATAC.
Другой: Образцы крови
Образцы крови от 5 мл до 15 мл в зависимости от их веса.
Другой: Пациент RTTN
Пациент с биаллельной мутацией гена RTTN.
Другой: Образцы крови
Образцы крови от 5 мл до 15 мл в зависимости от их веса.
Другой: Биопсия кожи
Биопсию фрагмента кожи длиной от 2 до 3 мм, шириной 1 мм и глубиной 1 мм желательно брать на внутренней стороне руки, в верхней трети, между сгибом локтя и впадиной подмышки, в условиях строгой стерильности. .
Другой: RTTN плода
Плод с биаллельной мутацией гена RTTN
Другой: Образцы плода
Биопсии кожи, мышц, мозга и костей будут взяты у плодов в аутопсийном кабинете после медикаментозного прерывания беременности или выкидыша.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выявление последствий мутаций RNU4ATAC на клеточном уровне
Временное ограничение: 5 лет

Дисфункции, присутствующие в различных типах клеток, полученных от пациентов с RNU4ATAC, будут идентифицированы путем сравнения с контрольной группой и будут сравниваться с таковыми у пациентов с RTTN.

Влияние в клетках пациентов мутаций RNU4ATAC на длину и структуру первичной реснички по данным флуоресцентной микроскопии и на образование малых частиц ядерного рибонуклеопротеина (мяРНП) по данным градиентно-седиментационного анализа глицерина
5 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Незначительные аномалии сплайсинга
Временное ограничение: 5 лет

Количество и список генов U12, для которых будет выявлено изменение сплайсинга в клетках пациента по сравнению с контрольными клетками, будут сравниваться с учетом различных фенотипов (TALS, RFMN, LWS и другие возможные выявленные патологии).

Последствия в клетках пациентов с мутациями RNU4ATAC при сплайсинге минорных интронов, измеренные с помощью анализа удержания интронов с помощью биоинформатического программного обеспечения IRFinder и KisSplice после экспериментов по секвенированию РНК.
5 лет
Понимание аномалий нейрональной дифференцировки
Временное ограничение: 5 лет

Аномалии в поведении клеток, дифференцированных в предшественники нейронов, будут идентифицированы путем сравнения с контролем и будут сравниваться с учетом различных фенотипов (TALS, RFMN, LWS и других патологий), возможно выявленных).

Последствия мутаций RNU4ATAC на способность индуцированных плюрипотентных стволовых клеток дифференцироваться в сторону нейрональной линии, измеренные с помощью иммуноцитохимии
5 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Hospices Civils de Lyon

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

27 августа 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

27 августа 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

27 августа 2029 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

31 марта 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

26 октября 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

1 ноября 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

9 октября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 октября 2024 г.

Последняя проверка

1 октября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 69HCL20_0599

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться