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Étude de la physiopathologie des syndromes associés RNU4ATAC et RTTN (ATAC)

8 octobre 2024 mis à jour par: Hospices Civils de Lyon

Etude des conséquences des mutations des gènes RNU4ATAC et RTTN par approches transcriptomiques, biochimiques et cellulaires afin de déterminer la physiopathologie de leurs syndromes associés : nanisme primordial ostéodysplasique microcéphalique de type I/III, syndrome de Roifman et syndrome de Lowry-Wood

Dans le génome humain, environ 750 gènes contiennent un intron excisé par le spliceosome mineur. Ces gènes sont appelés gènes U12, et ces introns, introns mineurs ou U12. Le spliceosome mineur comprend son propre ensemble de snRNA, parmi lesquels U4atac. Son gène non codant, RNU4ATAC, a été trouvé muté dans les syndromes de Taybi-Linder (TALS), de Roifman (RFMN) et de Lowry-Wood (LWS). Ces troubles rares du développement associent un retard de croissance pré- et postnatal, une microcéphalie, une dysplasie squelettique, une déficience intellectuelle, une dystrophie rétinienne et une immunodéficience. Leurs mécanismes physiopathologiques restent entiers : le nombre de gènes U12 impliqués, leur identité et leur fonction, ou encore les mécanismes cellulaires impactés par le défaut d'épissage, sont encore inconnus.

L'hypothèse de l'étude est que les gènes U12 codant pour les composants primaires des cils sont particulièrement sensibles aux défauts d'épissage mineurs causés par les mutations RNU4ATAC. En effet, un enfant présentant des signes de TALS mais négatif pour RNU4ATAC s’est avéré porteur d’un variant homozygote du gène RTTN, codant pour la protéine rotatine située au centrosome et à la base des cils primaires et jouant un rôle dans le maintien de ces structures. De plus, des mutations bi-alléliques RNU4ATAC ont été identifiées chez cinq patients présentant des traits évocateurs du syndrome de Joubert (JBTS), une ciliopathie bien caractérisée. Ces patients présentent également des traits typiques de TALS/RFMN/LWS.

Pour mieux comprendre les causes de ces pathologies, une cohorte de patients présentant des syndromes associés à des mutations bi-allèles du gène RNU4ATAC ou RTTN sera rassemblée, afin de mener des études sur les cellules de ces patients. Des prélèvements sanguins seront effectués, ainsi que des biopsies cutanées, si possible. Ces échantillons seront utilisés pour créer des lignées de cellules souches pluripotentes induites. Des échantillons de sang seront également collectés auprès des parents des patients RNU4ATAC, pour éliminer dans les analyses transcriptomiques les variations d'expression dues aux différences de fond génétique. Des biopsies de tissus cutanés, musculaires et cérébraux seront prélevées sur des fœtus porteurs de mutations à deux allèles RNU4ATAC ou RTTN dont les parents ont fait une fausse couche ou ont choisi de recourir à un avortement médicamenteux. Les échantillons biologiques collectés serviront à étudier le niveau de transcription des gènes U12, l'épissage de leur ARN pré-messager, leurs principales fonctions cellulaires et les caractéristiques structurelles des tissus et des cellules.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

45

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Bordeaux, France, 33000
        • Pas encore de recrutement
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
        • Contact:
      • Bron, France, 69500
        • Recrutement
        • Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
        • Contact:
      • Dijon, France, 9000
        • Pas encore de recrutement
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
        • Contact:
      • Lille, France, 59000
        • Pas encore de recrutement
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
        • Contact:
      • Paris, France, 75743
        • Pas encore de recrutement
        • Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
        • Contact:
      • Rennes, France, 35000
        • Pas encore de recrutement
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

Patients TALS, RFMN, LWS ou autres pathologies

  • Femme ou homme
  • Tous ages
  • Présence de mutations bi-alléliques de RNU4ATAC ou RTTN
  • Consentement écrit des parents ou du ou des tuteurs légaux
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale

Participants en bonne santé (Parent du patient)

  • Femme ou homme
  • Majeur
  • Présence de mutations mono-alléliques de RNU4ATAC
  • Consentement écrit du participant
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale

Parents ayant recours à une interruption médicale de grossesse ou ayant fait une fausse couche spontanée (pour les prélèvements de fœtus)

  • Femme ou homme
  • Majeur
  • Présence de mutations bi-alléliques de RNU4ATAC ou RTTN chez le fœtus
  • Consentement parental écrit
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale

Critère d'exclusion:

Sujet participant à une autre recherche incluant une période d'exclusion toujours en cours.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Patient RNU4ATAC
Patient présentant une mutation bi-allélique du gène RNU4ATAC
Autre: Échantillons de sang
Des échantillons de sang de 5 ml à 15 ml selon leur poids
Autre: Biopsies cutanées
Des biopsies de fragment de peau de 2 à 3 mm de long sur 1 mm de large et 1 mm de profondeur seront réalisées de préférence à l'intérieur du bras, dans le tiers supérieur, entre le pli du coude et le creux de l'aisselle dans des conditions strictes de stérilité. .
Autre: RNU4ATAC fœtus
Fœtus avec mutation bi-allélique du gène RNU4ATAC
Autre: Échantillons fœtaux
Des biopsies de la peau, des muscles, du cerveau et des os seront prélevées sur les fœtus dans la salle d'autopsie après une interruption médicale de grossesse ou une fausse couche.
Autre: RNU4ATAC parent
Parent de patient ou fœtus porteur d'une mutation bi-allélique du gène RNU4ATAC et qui présente lui-même une mutation mono-allélique du gène RNU4ATAC
Autre: Échantillons de sang
Des échantillons de sang de 5 ml à 15 ml selon leur poids
Autre: Patient RTTN
Patient présentant une mutation bi-allélique du gène RTTN
Autre: Échantillons de sang
Des échantillons de sang de 5 ml à 15 ml selon leur poids
Autre: Biopsies cutanées
Des biopsies de fragment de peau de 2 à 3 mm de long sur 1 mm de large et 1 mm de profondeur seront réalisées de préférence à l'intérieur du bras, dans le tiers supérieur, entre le pli du coude et le creux de l'aisselle dans des conditions strictes de stérilité. .
Autre: Fœtus RTTN
Fœtus avec mutation bi-allélique du gène RTTN
Autre: Échantillons fœtaux
Des biopsies de la peau, des muscles, du cerveau et des os seront prélevées sur les fœtus dans la salle d'autopsie après une interruption médicale de grossesse ou une fausse couche.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Identification des conséquences des mutations RNU4ATAC au niveau cellulaire
Délai: 5 années

Les dysfonctionnements présents dans les différents types cellulaires obtenus chez les patients RNU4ATAC seront identifiés par comparaison avec les contrôles, et seront comparés à ceux présents chez les patients RTTN.

Conséquences dans les cellules de patients atteints de mutations RNU4ATAC sur la longueur et la structure du cil primaire, mesurées par microscopie à fluorescence, et sur la formation de petites particules de ribonucléoprotéines nucléaires (snRNP), mesurées par analyse par sédimentation sur gradient de glycérol
5 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Anomalies mineures d'épissage
Délai: 5 années

Le nombre et la liste des gènes U12 pour lesquels une altération de l'épissage sera identifiée dans les cellules du patient par rapport aux cellules témoins seront comparés en tenant compte des différents phénotypes (TALS, RFMN, LWS et autres pathologies éventuellement identifiées).

Conséquences dans les cellules de patients atteints de mutations RNU4ATAC sur l'épissage mineur des introns, telles que mesurées par analyse de rétention d'intron avec les logiciels bioinformatiques IRFinder et KisSplice suite à des expériences de séquençage d'ARN
5 années
Compréhension des anomalies de différenciation neuronale
Délai: 5 années

Les anomalies de comportement des cellules différenciées en progéniteurs neuronaux seront identifiées par comparaison avec les contrôles, et seront comparées en tenant compte des différents phénotypes (TALS, RFMN, LWS et autre(s) pathologie(s)) éventuellement identifiées).

Conséquences des mutations RNU4ATAC sur la capacité des cellules souches pluripotentes induites à se différencier vers la lignée neuronale, mesurées par immunocytochimie
5 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hospices Civils de Lyon

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

27 août 2024

Achèvement primaire (Estimé)

27 août 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

27 août 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 mars 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 octobre 2023

Première publication (Réel)

1 novembre 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

9 octobre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 octobre 2024

Dernière vérification

1 octobre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 69HCL20_0599

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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