Estudio de la fisiopatología de los síndromes asociados a RNU4ATAC y RTTN (ATAC)
Estudio de las consecuencias de las mutaciones de los genes RNU4ATAC y RTTN mediante enfoques transcriptómicos, bioquímicos y celulares para determinar la fisiopatología de sus síndromes asociados: enanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo I/III, síndrome de Roifman y síndrome de Lowry-Wood
En el genoma humano, alrededor de 750 genes contienen un intrón extirpado por el espliceosoma menor. Estos genes se denominan genes U12, y estos intrones, intrones menores o U12. El espliceosoma menor comprende su propio conjunto de snRNA, entre los que se encuentra U4atac. Su gen no codificante, RNU4ATAC, se ha encontrado mutado en los síndromes de Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) y Lowry-Wood (LWS). Estos raros trastornos del desarrollo asocian retraso del crecimiento ante y posnatal, microcefalia, displasia esquelética, discapacidad intelectual, distrofia retiniana e inmunodeficiencia. Sus mecanismos fisiopatológicos siguen sin resolverse: aún se desconocen el número de genes U12 implicados, su identidad y función, o los mecanismos celulares afectados por el defecto de empalme.
La hipótesis del estudio es que los genes U12 que codifican los componentes primarios de los cilios son particularmente sensibles a defectos menores de empalme causados por mutaciones RNU4ATAC. De hecho, se descubrió que un niño que mostraba signos de TALS pero negativo para RNU4ATAC portaba una variante homocigótica en el gen RTTN, que codifica la proteína rotatina ubicada en el centrosoma y la base de los cilios primarios y que desempeña un papel en el mantenimiento de estas estructuras. Además, se identificaron mutaciones bialélicas de RNU4ATAC en cinco pacientes que presentaban rasgos sugestivos del síndrome de Joubert (JBTS), una ciliopatía bien caracterizada. Estos pacientes también presentan rasgos típicos de TALS/RFMN/LWS.
Para comprender mejor las causas de estas patologías, se reunirá una cohorte de pacientes con síndromes asociados a mutaciones bialélicas del gen RNU4ATAC o RTTN, con el fin de realizar estudios en las células de estos pacientes. Se tomarán muestras de sangre y, si es posible, biopsias de piel. Estas muestras se utilizarán para crear líneas de células madre pluripotentes inducidas. También se recolectarán muestras de sangre de los padres de los pacientes de RNU4ATAC, para eliminar en los análisis transcriptómicos variaciones de expresión debido a diferencias en los antecedentes genéticos. Se recolectarán biopsias de tejido de piel, músculos y cerebro de fetos que porten mutaciones de dos alelos RNU4ATAC o RTTN cuyos padres hayan tenido un aborto espontáneo o hayan elegido someterse a un aborto con medicamentos. Las muestras biológicas recogidas se utilizarán para estudiar el nivel de transcripción de los genes U12, el empalme de su ARN premensajero, sus principales funciones celulares y las características estructurales de tejidos y células.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sylvie MAZOYER, Dr
- Número de teléfono: +33 04 81 10 65 33
- Correo electrónico: sylvie.mazoyer@inserm.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Patrick EDERY, Pr
- Número de teléfono: +33 04 72 12 96 98
- Correo electrónico: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
Ubicaciones de estudio
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Bordeaux, Francia, 33000
- Aún no reclutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
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Contacto:
- Didier LACOMBE, MD, PhD
- Número de teléfono: +33 05 56 79 56 48
- Correo electrónico: didier.lacombe@chu-bordeaux.fr
-
Bron, Francia, 69500
- Reclutamiento
- Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
-
Contacto:
- Patrick EDERY, MD, PhD
- Número de teléfono: 04 72 12 96 98
- Correo electrónico: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
-
Dijon, Francia, 9000
- Aún no reclutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
-
Contacto:
- Laurence OLIVIER-FAIVRE, MD, PhD
- Número de teléfono: +33 03 80 29 53 13
- Correo electrónico: laurence.faivre@chu-dijon.fr
-
Lille, Francia, 59000
- Aún no reclutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
-
Contacto:
- Sylvie MANOUVRIER-HANU, MD, PhD
- Número de teléfono: +33 03 20 44 49 11
- Correo electrónico: sylvie.manouvrier@chru-lille.fr
-
Paris, Francia, 75743
- Aún no reclutando
- Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
-
Contacto:
- Tania ATTIE-BITTACH, MD, PhD
- Número de teléfono: +33 01 44 49 51 44
- Correo electrónico: tania.attie@inserm.fr
-
Rennes, Francia, 35000
- Aún no reclutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
-
Contacto:
- Sylvie ODENT, MD, PhD
- Número de teléfono: +33 02 99 26 67 44
- Correo electrónico: sylvie.odent@chru-rennes.fr
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Pacientes TALS, RFMN, LWS u otras patologías.
- Mujer o hombre
- Todas las edades
- Presencia de mutaciones bialélicas de RNU4ATAC o RTTN
- Consentimiento por escrito de los padres o tutor(es) legal(es)
- Afiliación a un régimen de Seguridad Social
Participantes sanos (padre del paciente)
- Mujer o hombre
- Importante
- Presencia de mutaciones monoalélicas de RNU4ATAC.
- Consentimiento escrito del participante.
- Afiliación a un régimen de Seguridad Social
Padres que hayan recurrido a una interrupción médica del embarazo o hayan tenido un aborto espontáneo (para muestras de fetos)
- Mujer o hombre
- Importante
- Presencia de mutaciones bialélicas de RNU4ATAC o RTTN en el feto
- Consentimiento escrito de los padres
- Afiliación a un régimen de Seguridad Social
Criterio de exclusión:
Sujeto que participa en otra investigación que incluye un período de exclusión aún en curso.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Otro: Paciente RNU4ATAC
Paciente con mutación bialélica del gen RNU4ATAC
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Muestras de sangre de 5 ml a 15 ml dependiendo de su peso.
Las biopsias de fragmento de piel de 2 a 3 mm de largo por 1 mm de ancho y 1 mm de profundidad se tomarán preferentemente en la cara interna del brazo, en el tercio superior, entre el pliegue del codo y el hueco de la axila, bajo estrictas condiciones de esterilidad. .
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Otro: Feto RNU4ATAC
Feto con mutación bialélica del gen RNU4ATAC
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Se tomarán biopsias de piel, músculos, cerebro y huesos de los fetos en la sala de autopsias después de la interrupción médica del embarazo o aborto espontáneo.
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Otro: Padre RNU4ATAC
Padre de paciente o feto con mutación bialélica del gen RNU4ATAC y que presente mutación monoalélica del gen RNU4ATAC
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Muestras de sangre de 5 ml a 15 ml dependiendo de su peso.
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Otro: Paciente RTTN
Paciente con mutación bialélica del gen RTTN
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Muestras de sangre de 5 ml a 15 ml dependiendo de su peso.
Las biopsias de fragmento de piel de 2 a 3 mm de largo por 1 mm de ancho y 1 mm de profundidad se tomarán preferentemente en la cara interna del brazo, en el tercio superior, entre el pliegue del codo y el hueco de la axila, bajo estrictas condiciones de esterilidad. .
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Otro: Feto RTTN
Feto con mutación bialélica del gen RTTN
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Se tomarán biopsias de piel, músculos, cerebro y huesos de los fetos en la sala de autopsias después de la interrupción médica del embarazo o aborto espontáneo.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificación de las consecuencias de las mutaciones RNU4ATAC a nivel celular.
Periodo de tiempo: 5 años
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Las disfunciones presentes en los diferentes tipos de células obtenidas de pacientes RNU4ATAC se identificarán en comparación con los controles y se compararán con las presentes en pacientes RTTN. Consecuencias en las células de pacientes con mutaciones RNU4ATAC sobre la longitud y la estructura del cilio primario, medido mediante microscopía de fluorescencia, y sobre la formación de pequeñas partículas de ribonucleoproteína nuclear (snRNP), medida mediante análisis de sedimentación en gradiente de glicerol. |
5 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Anomalías menores de empalme
Periodo de tiempo: 5 años
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Se comparará el número y la lista de genes U12 para los cuales se identificará una alteración del empalme en las células del paciente con respecto a las células de control, teniendo en cuenta los diferentes fenotipos (TALS, RFMN, LWS y otras patologías posiblemente identificadas). Consecuencias en células de pacientes de mutaciones RNU4ATAC en el empalme de intrones menores, medido mediante análisis de retención de intrones con los softwares bioinformáticos IRFinder y KisSplice después de experimentos de secuenciación de ARN |
5 años
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Comprensión de las anomalías de la diferenciación neuronal.
Periodo de tiempo: 5 años
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Las anomalías en el comportamiento de las células diferenciadas en progenitores neuronales se identificarán mediante comparación con los controles, y se compararán teniendo en cuenta los diferentes fenotipos (TALS, RFMN, LWS y otra(s) patología(s) posiblemente identificada(s). Consecuencias de las mutaciones RNU4ATAC sobre la capacidad de las células madre pluripotentes inducidas para diferenciarse hacia el linaje neuronal, medida por inmunocitoquímica |
5 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedad
- Anomalías congénitas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades óseas
- Anomalías craneofaciales
- Anomalías musculoesqueléticas
- Malformaciones del Desarrollo Cortical, Grupo I
- Malformaciones del desarrollo cortical
- Malformaciones del Sistema Nervioso
- Enfermedades óseas del desarrollo
- Síndrome
- Microcefalia
- Osteocondrodisplasias
- Enanismo
Otros números de identificación del estudio
- 69HCL20_0599
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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