Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Studie van de pathofysiologie van RNU4ATAC en RTTN geassocieerde syndromen (ATAC)

8 oktober 2024 bijgewerkt door: Hospices Civils de Lyon

Studie van de gevolgen van mutaties van de RNU4ATAC- en RTTN-genen door transcriptomische, biochemische en cellulaire benaderingen om de pathofysiologie van de bijbehorende syndromen te bepalen: microcefaal osteodysplastisch primordiale dwerggroei type I/III, Roifman-syndroom en Lowry-Wood-syndroom

In het menselijk genoom bevatten ongeveer 750 genen één intron dat door het kleine spliceosoom is weggesneden. Deze genen worden U12-genen genoemd, en deze introns worden minor- of U12-introns genoemd. Het kleine spliceosoom omvat zijn eigen set snRNA's, waaronder U4atac. Het niet-coderende gen, RNU4ATAC, is gemuteerd aangetroffen in de syndromen van Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) en Lowry-Wood (LWS). Deze zeldzame ontwikkelingsstoornissen gaan gepaard met ante- en postnatale groeivertraging, microcefalie, skeletdysplasie, intellectuele achterstand, retinale dystrofie en immuundeficiëntie. Hun fysiopathologische mechanismen blijven onopgelost: het aantal betrokken U12-genen, hun identiteit en functie, of de cellulaire mechanismen die worden beïnvloed door het splitsingsdefect, zijn nog steeds onbekend.

De hypothese van het onderzoek is dat U12-genen die coderen voor primaire cilia-componenten bijzonder gevoelig zijn voor kleine splitsingsdefecten veroorzaakt door RNU4ATAC-mutaties. Een kind dat tekenen van TALS vertoonde maar negatief was voor RNU4ATAC bleek inderdaad een homozygote variant in het RTTN-gen te dragen, coderend voor het rotatine-eiwit dat zich in het centrosoom en de basis van de primaire cilia bevindt en een rol speelt bij het in stand houden van deze structuren. Bovendien werden bi-allelische RNU4ATAC-mutaties geïdentificeerd bij vijf patiënten met kenmerken die suggestief waren voor het Joubert-syndroom (JBTS), een goed gekarakteriseerde ciliopathie. Deze patiënten vertonen ook kenmerken die typisch zijn voor TALS/RFMN/LWS.

Om de oorzaken van deze pathologieën beter te begrijpen, zal een cohort van patiënten met syndromen geassocieerd met bi-allelmutaties van het RNU4ATAC- of RTTN-gen worden verzameld, om studies uit te voeren op de cellen van deze patiënten. Er worden bloedmonsters genomen en, indien mogelijk, huidbiopten. Deze monsters zullen worden gebruikt om geïnduceerde pluripotente stamcellijnen te creëren. Er zullen ook bloedmonsters worden verzameld van de ouders van RNU4ATAC-patiënten, om in transcriptomische analyses expressievariaties als gevolg van verschillen in genetische achtergrond te elimineren. Biopsieën van huid-, spier- en hersenweefsel zullen worden verzameld bij foetussen die drager zijn van RNU4ATAC- of RTTN-mutaties met twee allelen en waarvan de ouders een miskraam hebben gehad of ervoor hebben gekozen een medische abortus te ondergaan. De verzamelde biologische monsters zullen worden gebruikt om het transcriptieniveau van U12-genen, de splitsing van hun pre-messenger-RNA, hun belangrijkste cellulaire functies en de structurele kenmerken van weefsels en cellen te bestuderen.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

45

Fase

  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Frankrijk
      • Bordeaux, Frankrijk, 33000
        • Nog niet aan het werven
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
        • Contact:
      • Bron, Frankrijk, 69500
        • Werving
        • Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
        • Contact:
      • Dijon, Frankrijk, 9000
        • Nog niet aan het werven
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
        • Contact:
      • Lille, Frankrijk, 59000
        • Nog niet aan het werven
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
        • Contact:
      • Paris, Frankrijk, 75743
        • Nog niet aan het werven
        • Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
        • Contact:
      • Rennes, Frankrijk, 35000
        • Nog niet aan het werven
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Beschrijving

Inclusiecriteria:

TALS-, RFMN-, LWS- of andere pathologiepatiënten

  • Vrouw of man
  • Alle leeftijden
  • Aanwezigheid van bi-allelische mutaties van RNU4ATAC of RTTN
  • Schriftelijke toestemming van ouders of wettelijke voogd(en)
  • Aansluiting bij een socialezekerheidsstelsel

Gezonde deelnemers (ouder van de patiënt)

  • Vrouw of man
  • Belangrijk
  • Aanwezigheid van mono-allelische mutaties van RNU4ATAC
  • Schriftelijke toestemming van de deelnemer
  • Aansluiting bij een socialezekerheidsstelsel

Ouders die een medische zwangerschapsafbreking hebben ondergaan of een spontane miskraam hebben gehad (voor foetusmonsters)

  • Vrouw of man
  • Belangrijk
  • Aanwezigheid van bi-allelische mutaties van RNU4ATAC of RTTN bij de foetus
  • Schriftelijke toestemming van de ouders
  • Aansluiting bij een socialezekerheidsstelsel

Uitsluitingscriteria:

Proefpersoon die deelneemt aan een ander onderzoek, waarbij een uitsluitingsperiode nog loopt.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Ander
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Ander: RNU4ATAC-patiënt
Patiënt met bi-allelische mutatie van het RNU4ATAC-gen
Ander: Bloedstalen
Bloedmonsters van 5 ml tot 15 ml, afhankelijk van hun gewicht
Ander: Huidbiopten
Biopsieën van een huidfragment van 2 tot 3 mm lang, 1 mm breed en 1 mm diep worden bij voorkeur genomen aan de binnenkant van de arm, in het bovenste derde deel, tussen de bocht van de elleboog en de holte van de oksel, onder strikte steriliteitsomstandigheden .
Ander: RNU4ATAC-foetus
Foetus met bi-allelische mutatie van het RNU4ATAC-gen
Ander: Foetale monsters
Huid-, spier-, hersen- en botbiopten zullen worden afgenomen van foetussen in de autopsiekamer na de medische zwangerschapsafbreking of miskraam
Ander: RNU4ATAC-ouder
Ouder van een patiënt of foetus met een bi-allelische mutatie van het RNU4ATAC-gen en die zichzelf een mono-allelische mutatie van het RNU4ATAC-gen presenteert
Ander: Bloedstalen
Bloedmonsters van 5 ml tot 15 ml, afhankelijk van hun gewicht
Ander: RTTN-patiënt
Patiënt met bi-allelische mutatie van het RTTN-gen
Ander: Bloedstalen
Bloedmonsters van 5 ml tot 15 ml, afhankelijk van hun gewicht
Ander: Huidbiopten
Biopsieën van een huidfragment van 2 tot 3 mm lang, 1 mm breed en 1 mm diep worden bij voorkeur genomen aan de binnenkant van de arm, in het bovenste derde deel, tussen de bocht van de elleboog en de holte van de oksel, onder strikte steriliteitsomstandigheden .
Ander: RTTN-foetus
Foetus met bi-allelische mutatie van het RTTN-gen
Ander: Foetale monsters
Huid-, spier-, hersen- en botbiopten zullen worden afgenomen van foetussen in de autopsiekamer na de medische zwangerschapsafbreking of miskraam

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Identificatie van de gevolgen van RNU4ATAC-mutaties op cellulair niveau
Tijdsspanne: 5 jaar

De dysfuncties die aanwezig zijn in de verschillende celtypes verkregen van RNU4ATAC-patiënten zullen worden geïdentificeerd door vergelijking met de controles, en zullen worden vergeleken met die aanwezig in RTTN-patiënten.

Gevolgen in cellen van patiënten met RNU4ATAC-mutaties op de lengte en de structuur van de primaire cilium, zoals gemeten met fluorescentiemicroscopie, en op de vorming van kleine nucleaire ribonucleoproteïne (snRNP's) deeltjes, zoals gemeten met glycerolgradiëntsedimentatieanalyse
5 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Kleine splitsingsafwijkingen
Tijdsspanne: 5 jaar

Het aantal en de lijst van U12-genen waarvoor een wijziging van de splitsing zal worden geïdentificeerd in patiëntencellen ten opzichte van controlecellen zal worden vergeleken, rekening houdend met de verschillende fenotypes (TALS, RFMN, LWS en andere mogelijk geïdentificeerde pathologieën).

Gevolgen in cellen van patiënten met RNU4ATAC-mutaties op de splitsing van kleine intronen, zoals gemeten door intronretentieanalyse met de bio-informaticasoftware IRFinder en KisSplice na RNA-sequencing-experimenten
5 jaar
Inzicht in anomalieën van neuronale differentiatie
Tijdsspanne: 5 jaar

Afwijkingen in het gedrag van cellen die zijn gedifferentieerd in neuronale voorlopercellen zullen worden geïdentificeerd door vergelijking met de controles, en zullen worden vergeleken rekening houdend met de verschillende fenotypes (TALS, RFMN, LWS en andere pathologie(ën)) die mogelijk zijn geïdentificeerd).

Gevolgen van RNU4ATAC-mutaties op het vermogen van geïnduceerde pluripotente stamcellen om te differentiëren naar de neuronale lijn, zoals gemeten door immunocytochemie
5 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

27 augustus 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

27 augustus 2029

Studie voltooiing (Geschat)

27 augustus 2029

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

31 maart 2023

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

26 oktober 2023

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 november 2023

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

9 oktober 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

8 oktober 2024

Laatst geverifieerd

1 oktober 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 69HCL20_0599

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren