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Studio della fisiopatologia delle sindromi associate RNU4ATAC e RTTN (ATAC)

8 ottobre 2024 aggiornato da: Hospices Civils de Lyon

Studio delle conseguenze delle mutazioni dei geni RNU4ATAC e RTTN mediante approcci trascrittomici, biochimici e cellulari al fine di determinare la fisiopatologia delle sindromi associate: nanismo primordiale osteodisplastico microcefalico di tipo I/III, sindrome di Roifman e sindrome di Lowry-Wood

Nel genoma umano, circa 750 geni contengono un introne eliminato dallo spliceosoma minore. Questi geni sono chiamati geni U12 e questi introni, introni minori o U12. Lo spliceosoma minore comprende un proprio insieme di snRNA, tra cui U4atac. Il suo gene non codificante, RNU4ATAC, è stato trovato mutato nelle sindromi di Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) e Lowry-Wood (LWS). Questi rari disturbi dello sviluppo associano ritardo della crescita pre e postnatale, microcefalia, displasia scheletrica, ritardo mentale, distrofia retinica e immunodeficienza. I loro meccanismi fisiopatologici rimangono irrisolti: il numero di geni U12 coinvolti, la loro identità e funzione, o i meccanismi cellulari interessati dal difetto di splicing, sono ancora sconosciuti.

L'ipotesi dello studio è che i geni U12 che codificano per i componenti primari delle ciglia siano particolarmente sensibili ai difetti di splicing minori causati dalle mutazioni RNU4ATAC. Infatti, un bambino che mostrava segni di TALS ma negativo per RNU4ATAC è risultato portatore di una variante omozigote nel gene RTTN, che codifica per la proteina rotatina situata nel centrosoma e alla base delle ciglia primarie e che svolge un ruolo nel mantenimento di queste strutture. Inoltre, sono state identificate mutazioni bi-alleliche RNU4ATAC in cinque pazienti che presentavano tratti suggestivi della sindrome di Joubert (JBTS), una ciliopatia ben caratterizzata. Questi pazienti presentano anche tratti tipici della TALS/RFMN/LWS.

Per comprendere meglio le cause di queste patologie, verrà raccolta una coorte di pazienti con sindromi associate a mutazioni bi-alleliche del gene RNU4ATAC o RTTN, al fine di condurre studi sulle cellule di questi pazienti. Verranno prelevati campioni di sangue e, se possibile, biopsie cutanee. Questi campioni verranno utilizzati per creare linee di cellule staminali pluripotenti indotte. Saranno inoltre raccolti campioni di sangue dai genitori dei pazienti RNU4ATAC, per eliminare nelle analisi trascrittomiche variazioni di espressione dovute a differenze nel background genetico. Verranno raccolte biopsie di pelle, muscoli e tessuto cerebrale su feti portatori di mutazioni a due alleli RNU4ATAC o RTTN i cui genitori hanno avuto un aborto spontaneo o hanno scelto di sottoporsi a un aborto medico. I campioni biologici raccolti verranno utilizzati per studiare il livello di trascrizione dei geni U12, lo splicing del loro RNA pre-messaggero, le loro principali funzioni cellulari e le caratteristiche strutturali di tessuti e cellule.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

45

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Bordeaux, Francia, 33000
        • Non ancora reclutamento
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
        • Contatto:
      • Bron, Francia, 69500
        • Reclutamento
        • Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
        • Contatto:
      • Dijon, Francia, 9000
        • Non ancora reclutamento
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
        • Contatto:
      • Lille, Francia, 59000
        • Non ancora reclutamento
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
        • Contatto:
      • Paris, Francia, 75743
        • Non ancora reclutamento
        • Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
        • Contatto:
      • Rennes, Francia, 35000
        • Non ancora reclutamento
        • Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

Pazienti TALS, RFMN, LWS o altre patologie

  • Donna o uomo
  • Tutte le età
  • Presenza di mutazioni bialleliche di RNU4ATAC o RTTN
  • Consenso scritto dei genitori o del tutore legale
  • Affiliazione ad un regime di previdenza sociale

Partecipanti sani (genitore del paziente)

  • Donna o uomo
  • Maggiore
  • Presenza di mutazioni monoalleliche di RNU4ATAC
  • Consenso scritto del partecipante
  • Affiliazione ad un regime di previdenza sociale

Genitori che hanno fatto ricorso ad un'interruzione medica di gravidanza o che hanno avuto un aborto spontaneo (per campioni di feto)

  • Donna o uomo
  • Maggiore
  • Presenza di mutazioni bialleliche di RNU4ATAC o RTTN nel feto
  • Consenso scritto dei genitori
  • Affiliazione ad un regime di previdenza sociale

Criteri di esclusione:

Soggetto che partecipa ad un'altra ricerca incluso un periodo di esclusione ancora in corso.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Altro
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Paziente RNU4ATAC
Paziente con mutazione biallelica del gene RNU4ATAC
Altro: Campioni di sangue
Campioni di sangue da 5 ml a 15 ml a seconda del loro peso
Altro: Biopsie cutanee
Le biopsie di frammenti di pelle da 2 a 3 mm di lunghezza, 1 mm di larghezza e 1 mm di profondità verranno preferibilmente effettuate all'interno del braccio, nel terzo superiore, tra la piega del gomito e l'incavo dell'ascella in rigorose condizioni di sterilità .
Altro: Feto RNU4ATAC
Feto con mutazione biallelica del gene RNU4ATAC
Altro: Campioni fetali
Biopsie cutanee, muscolari, cerebrali e ossee verranno raccolte dai feti nella sala autoptica dopo l'interruzione medica della gravidanza o l'aborto spontaneo
Altro: RNU4ATAC genitore
Genitore di paziente o feto con mutazione biallelica del gene RNU4ATAC e che presenta mutazione monoallelica del gene RNU4ATAC
Altro: Campioni di sangue
Campioni di sangue da 5 ml a 15 ml a seconda del loro peso
Altro: Paziente RTTN
Paziente con mutazione biallelica del gene RTTN
Altro: Campioni di sangue
Campioni di sangue da 5 ml a 15 ml a seconda del loro peso
Altro: Biopsie cutanee
Le biopsie di frammenti di pelle da 2 a 3 mm di lunghezza, 1 mm di larghezza e 1 mm di profondità verranno preferibilmente effettuate all'interno del braccio, nel terzo superiore, tra la piega del gomito e l'incavo dell'ascella in rigorose condizioni di sterilità .
Altro: Feto RTTN
Feto con mutazione biallelica del gene RTTN
Altro: Campioni fetali
Biopsie cutanee, muscolari, cerebrali e ossee verranno raccolte dai feti nella sala autoptica dopo l'interruzione medica della gravidanza o l'aborto spontaneo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Identificazione delle conseguenze delle mutazioni RNU4ATAC a livello cellulare
Lasso di tempo: 5 anni

Le disfunzioni presenti nei diversi tipi cellulari ottenuti dai pazienti RNU4ATAC saranno identificate mediante confronto con i controlli, e saranno confrontate con quelle presenti nei pazienti RTTN.

Conseguenze nelle cellule di pazienti con mutazioni RNU4ATAC sulla lunghezza e la struttura del ciglio primario, misurata mediante microscopia a fluorescenza, e sulla formazione di piccole particelle di ribonucleoproteina nucleare (snRNP), misurata mediante analisi della sedimentazione in gradiente di glicerolo
5 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Piccole anomalie di splicing
Lasso di tempo: 5 anni

Verranno confrontati il ​​numero e la lista dei geni U12 per i quali verrà identificata un'alterazione dello splicing nelle cellule pazienti rispetto alle cellule controllo, tenendo conto dei diversi fenotipi (TALS, RFMN, LWS e altre patologie eventualmente identificate).

Conseguenze nelle cellule di pazienti con mutazioni RNU4ATAC sullo splicing minore degli introni, misurate mediante analisi di ritenzione degli introni con i software bioinformatici IRFinder e KisSplice in seguito a esperimenti di sequenziamento dell'RNA
5 anni
Comprensione delle anomalie della differenziazione neuronale
Lasso di tempo: 5 anni

Anomalie nel comportamento delle cellule differenziate in progenitori neuronali verranno identificate mediante confronto con i controlli, e verranno confrontate tenendo conto dei diversi fenotipi (TALS, RFMN, LWS e altre patologie eventualmente identificate).

Conseguenze delle mutazioni RNU4ATAC sulla capacità delle cellule staminali pluripotenti indotte di differenziarsi verso la linea neuronale, misurata mediante immunocitochimica
5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

27 agosto 2024

Completamento primario (Stimato)

27 agosto 2029

Completamento dello studio (Stimato)

27 agosto 2029

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

31 marzo 2023

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

26 ottobre 2023

Primo Inserito (Effettivo)

1 novembre 2023

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

9 ottobre 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

8 ottobre 2024

Ultimo verificato

1 ottobre 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 69HCL20_0599

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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