Estudo da Fisiopatologia das Síndromes Associadas a RNU4ATAC e RTTN (ATAC)
Estudo das consequências das mutações dos genes RNU4ATAC e RTTN por abordagens transcriptômicas, bioquímicas e celulares para determinar a fisiopatologia de suas síndromes associadas: nanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo I/III, síndrome de Roifman e síndrome de Lowry-Wood
No genoma humano, cerca de 750 genes contêm um íntron excisado pelo spliceossomo menor. Esses genes são chamados de genes U12, e esses íntrons, íntrons menores ou U12. O spliceossomo menor compreende seu próprio conjunto de snRNAs, entre os quais o U4atac. Seu gene não codificador, RNU4ATAC, foi encontrado mutado nas síndromes de Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) e Lowry-Wood (LWS). Esses raros distúrbios do desenvolvimento associam retardo de crescimento pré e pós-natal, microcefalia, displasia esquelética, deficiência intelectual, distrofia retiniana e imunodeficiência. Os seus mecanismos fisiopatológicos permanecem sem solução: o número de genes U12 envolvidos, a sua identidade e função, ou os mecanismos celulares impactados pelo defeito de splicing, ainda são desconhecidos.
A hipótese do estudo é que os genes U12 que codificam componentes ciliares primários são particularmente sensíveis a pequenos defeitos de splicing causados por mutações RNU4ATAC. De fato, descobriu-se que uma criança apresentando sinais de TALS, mas negativa para RNU4ATAC, carregava uma variante homozigótica no gene RTTN, codificando a proteína rotatina localizada no centrossoma e na base dos cílios primários e desempenhando um papel na manutenção dessas estruturas. Além disso, mutações bialélicas RNU4ATAC foram identificadas em cinco pacientes apresentando características sugestivas da síndrome de Joubert (JBTS), uma ciliopatia bem caracterizada. Esses pacientes também apresentam características típicas de TALS/RFMN/LWS.
Para melhor compreender as causas destas patologias, será reunida uma coorte de pacientes com síndromes associadas a mutações bialélicas do gene RNU4ATAC ou RTTN, para a realização de estudos nas células destes pacientes. Serão coletadas amostras de sangue, bem como biópsias de pele, se possível. Essas amostras serão usadas para criar linhagens de células-tronco pluripotentes induzidas. Amostras de sangue também serão coletadas dos pais dos pacientes RNU4ATAC, para eliminar nas análises transcriptômicas variações de expressão devido a diferenças na origem genética. Biópsias de pele, músculos e tecido cerebral serão coletadas de fetos portadores de mutações de dois alelos RNU4ATAC ou RTTN, cujos pais tiveram um aborto espontâneo ou optaram por fazer um aborto medicamentoso. As amostras biológicas coletadas serão utilizadas para estudar o nível de transcrição dos genes U12, o splicing de seu RNA pré-mensageiro, suas principais funções celulares e as características estruturais de tecidos e células.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sylvie MAZOYER, Dr
- Número de telefone: +33 04 81 10 65 33
- E-mail: sylvie.mazoyer@inserm.fr
Estude backup de contato
- Nome: Patrick EDERY, Pr
- Número de telefone: +33 04 72 12 96 98
- E-mail: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
Locais de estudo
-
-
-
Bordeaux, França, 33000
- Ainda não está recrutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
-
Contato:
- Didier LACOMBE, MD, PhD
- Número de telefone: +33 05 56 79 56 48
- E-mail: didier.lacombe@chu-bordeaux.fr
-
Bron, França, 69500
- Recrutamento
- Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
-
Contato:
- Patrick EDERY, MD, PhD
- Número de telefone: 04 72 12 96 98
- E-mail: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
-
Dijon, França, 9000
- Ainda não está recrutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
-
Contato:
- Laurence OLIVIER-FAIVRE, MD, PhD
- Número de telefone: +33 03 80 29 53 13
- E-mail: laurence.faivre@chu-dijon.fr
-
Lille, França, 59000
- Ainda não está recrutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
-
Contato:
- Sylvie MANOUVRIER-HANU, MD, PhD
- Número de telefone: +33 03 20 44 49 11
- E-mail: sylvie.manouvrier@chru-lille.fr
-
Paris, França, 75743
- Ainda não está recrutando
- Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
-
Contato:
- Tania ATTIE-BITTACH, MD, PhD
- Número de telefone: +33 01 44 49 51 44
- E-mail: tania.attie@inserm.fr
-
Rennes, França, 35000
- Ainda não está recrutando
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
-
Contato:
- Sylvie ODENT, MD, PhD
- Número de telefone: +33 02 99 26 67 44
- E-mail: sylvie.odent@chru-rennes.fr
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
TALS, RFMN, LWS ou outros pacientes patológicos
- Mulher ou homem
- Todas as idades
- Presença de mutações bialélicas de RNU4ATAC ou RTTN
- Consentimento por escrito dos pais ou responsáveis legais
- Afiliação a um regime de Segurança Social
Participantes saudáveis (pais do paciente)
- Mulher ou homem
- Principal
- Presença de mutações mono-alélicas de RNU4ATAC
- Consentimento por escrito do participante
- Afiliação a um regime de Segurança Social
Pais que recorreram à interrupção médica da gravidez ou que tiveram um aborto espontâneo (para amostras de fetos)
- Mulher ou homem
- Principal
- Presença de mutações bialélicas de RNU4ATAC ou RTTN no feto
- Consentimento parental por escrito
- Afiliação a um regime de Segurança Social
Critério de exclusão:
Sujeito participante de outra pesquisa com período de exclusão ainda em andamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Outro: Paciente RNU4ATAC
Paciente com mutação bialélica do gene RNU4ATAC
|
Amostras de sangue de 5 ml a 15 ml dependendo do peso
Biópsias de fragmentos de pele com 2 a 3 mm de comprimento por 1 mm de largura e 1 mm de profundidade serão preferencialmente realizadas na parte interna do braço, no terço superior, entre a dobra do cotovelo e a cavidade da axila, sob estritas condições de esterilidade. .
|
|
Outro: Feto RNU4ATAC
Feto com mutação bialélica do gene RNU4ATAC
|
Biópsias de pele, músculos, cérebro e ossos serão coletadas de fetos na sala de autópsia após interrupção médica da gravidez ou aborto espontâneo
|
|
Outro: Pai RNU4ATAC
Pai de paciente ou feto com mutação bialélica do gene RNU4ATAC e que apresenta mutação mono-alélica do gene RNU4ATAC
|
Amostras de sangue de 5 ml a 15 ml dependendo do peso
|
|
Outro: Paciente RTTN
Paciente com mutação bialélica do gene RTTN
|
Amostras de sangue de 5 ml a 15 ml dependendo do peso
Biópsias de fragmentos de pele com 2 a 3 mm de comprimento por 1 mm de largura e 1 mm de profundidade serão preferencialmente realizadas na parte interna do braço, no terço superior, entre a dobra do cotovelo e a cavidade da axila, sob estritas condições de esterilidade. .
|
|
Outro: Feto RTTN
Feto com mutação bialélica do gene RTTN
|
Biópsias de pele, músculos, cérebro e ossos serão coletadas de fetos na sala de autópsia após interrupção médica da gravidez ou aborto espontâneo
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Identificação das consequências das mutações RNU4ATAC no nível celular
Prazo: 5 anos
|
As disfunções presentes nos diferentes tipos celulares obtidos de pacientes RNU4ATAC serão identificadas por comparação com os controles, e serão comparadas com aquelas presentes em pacientes RTTN. Consequências em células de pacientes com mutações RNU4ATAC no comprimento e na estrutura do cílio primário, conforme medido por microscopia de fluorescência, e na formação de pequenas partículas de ribonucleoproteína nuclear (snRNPs), conforme medido por análise de sedimentação em gradiente de glicerol |
5 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Pequenas anomalias de emenda
Prazo: 5 anos
|
O número e a lista de genes U12 para os quais será identificada uma alteração de splicing nas células dos pacientes relativamente às células de controlo serão comparados, tendo em conta os diferentes fenótipos (TALS, RFMN, LWS e outras patologias possivelmente identificadas). Consequências em células de pacientes com mutações RNU4ATAC no splicing de íntrons menores, conforme medido pela análise de retenção de íntrons com os softwares de bioinformática IRFinder e KisSplice após experimentos de sequenciamento de RNA |
5 anos
|
|
Compreensão das anomalias de diferenciação neuronal
Prazo: 5 anos
|
Anormalidades no comportamento das células diferenciadas em progenitores neuronais serão identificadas por comparação com os controles, e serão comparadas levando em consideração os diferentes fenótipos (TALS, RFMN, LWS e outra(s) patologia(s)) possivelmente identificada(s). Consequências das mutações RNU4ATAC na capacidade das células-tronco pluripotentes induzidas de se diferenciarem na linhagem neuronal, conforme medido por imunocitoquímica |
5 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças do Sistema Endócrino
- Doença
- Anomalias congénitas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças ósseas
- Anormalidades Craniofaciais
- Anormalidades musculoesqueléticas
- Malformações do Desenvolvimento Cortical, Grupo I
- Malformações do Desenvolvimento Cortical
- Malformações do Sistema Nervoso
- Doenças Ósseas do Desenvolvimento
- Síndrome
- Microcefalia
- Osteocondrodisplasias
- Nanismo
Outros números de identificação do estudo
- 69HCL20_0599
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .