Untersuchung der Pathophysiologie von RNU4ATAC- und RTTN-assoziierten Syndromen (ATAC)
Untersuchung der Folgen von Mutationen der RNU4ATAC- und RTTN-Gene durch transkriptomische, biochemische und zelluläre Ansätze, um die Pathophysiologie ihrer assoziierten Syndrome zu bestimmen: Mikrozephaler osteodysplastischer primordialer Zwergwuchs Typ I/III, Roifman-Syndrom und Lowry-Wood-Syndrom
Im menschlichen Genom enthalten etwa 750 Gene ein Intron, das vom kleinen Spleißosom herausgeschnitten wird. Diese Gene werden U12-Gene genannt, und diese Introns werden Minor- oder U12-Introns genannt. Das Nebenspleißosom umfasst einen eigenen Satz von snRNAs, darunter U4atac. Es wurde festgestellt, dass sein nichtkodierendes Gen, RNU4ATAC, bei den Syndromen Taybi-Linder (TALS), Roifman (RFMN) und Lowry-Wood (LWS) mutiert ist. Diese seltenen Entwicklungsstörungen gehen mit Wachstumsverzögerungen vor und nach der Geburt, Mikrozephalie, Skelettdysplasie, geistiger Behinderung, Netzhautdystrophie und Immunschwäche einher. Ihre physiopathologischen Mechanismen sind weiterhin ungeklärt: Die Anzahl der beteiligten U12-Gene, ihre Identität und Funktion oder die zellulären Mechanismen, die durch den Spleißdefekt beeinflusst werden, sind noch unbekannt.
Die Hypothese der Studie ist, dass U12-Gene, die für primäre Zilienkomponenten kodieren, besonders empfindlich auf kleinere Spleißdefekte reagieren, die durch RNU4ATAC-Mutationen verursacht werden. Tatsächlich wurde festgestellt, dass ein Kind, das Anzeichen von TALS zeigte, aber negativ für RNU4ATAC war, eine homozygote Variante im RTTN-Gen trug, das für das Rotatin-Protein kodiert, das sich am Zentrosom und an der Basis der primären Zilien befindet und eine Rolle bei der Aufrechterhaltung dieser Strukturen spielt. Darüber hinaus wurden bi-allelische RNU4ATAC-Mutationen bei fünf Patienten identifiziert, die Merkmale aufwiesen, die auf das Joubert-Syndrom (JBTS), eine gut charakterisierte Ziliopathie, hinweisen. Diese Patienten weisen auch typische Merkmale für TALS/RFMN/LWS auf.
Um die Ursachen dieser Pathologien besser zu verstehen, wird eine Kohorte von Patienten mit Syndromen, die mit Bi-Allel-Mutationen des RNU4ATAC- oder RTTN-Gens einhergehen, gesammelt, um Studien an den Zellen dieser Patienten durchzuführen. Es werden Blutproben und nach Möglichkeit auch Hautbiopsien entnommen. Diese Proben werden verwendet, um induzierte pluripotente Stammzelllinien zu erzeugen. Es werden auch Blutproben von den Eltern von RNU4ATAC-Patienten entnommen, um in transkriptomischen Analysen Expressionsvariationen aufgrund von Unterschieden im genetischen Hintergrund auszuschließen. Es werden Biopsien von Haut-, Muskel- und Hirngewebe von Feten entnommen, die zwei Allel-RNU4ATAC- oder RTTN-Mutationen tragen und deren Eltern eine Fehlgeburt hatten oder sich für einen medizinischen Schwangerschaftsabbruch entschieden haben. Die gesammelten biologischen Proben werden verwendet, um das Transkriptionsniveau der U12-Gene, das Spleißen ihrer Prä-Messenger-RNA, ihre wichtigsten zellulären Funktionen und die strukturellen Eigenschaften von Geweben und Zellen zu untersuchen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Sylvie MAZOYER, Dr
- Telefonnummer: +33 04 81 10 65 33
- E-Mail: sylvie.mazoyer@inserm.fr
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Patrick EDERY, Pr
- Telefonnummer: +33 04 72 12 96 98
- E-Mail: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
Studienorte
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Bordeaux, Frankreich, 33000
- Noch keine Rekrutierung
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs du Sud-Ouest Occitanie Réunion, CHU de Bordeaux-GH Pellegrin
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Kontakt:
- Didier LACOMBE, MD, PhD
- Telefonnummer: +33 05 56 79 56 48
- E-Mail: didier.lacombe@chu-bordeaux.fr
-
Bron, Frankreich, 69500
- Rekrutierung
- Centre de référence anomalies du développement de Lyon, Hôpital Femme Mère Enfant
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Kontakt:
- Patrick EDERY, MD, PhD
- Telefonnummer: 04 72 12 96 98
- E-Mail: charles-patrick.edery@chu-lyon.fr
-
Dijon, Frankreich, 9000
- Noch keine Rekrutierung
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Est, CHU de DIJON
-
Kontakt:
- Laurence OLIVIER-FAIVRE, MD, PhD
- Telefonnummer: +33 03 80 29 53 13
- E-Mail: laurence.faivre@chu-dijon.fr
-
Lille, Frankreich, 59000
- Noch keine Rekrutierung
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'inter région Nord-Ouest, Hôpital J de Flandre
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Kontakt:
- Sylvie MANOUVRIER-HANU, MD, PhD
- Telefonnummer: +33 03 20 44 49 11
- E-Mail: sylvie.manouvrier@chru-lille.fr
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Paris, Frankreich, 75743
- Noch keine Rekrutierung
- Unité Fonctionelle d'embryo-fœtopathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades
-
Kontakt:
- Tania ATTIE-BITTACH, MD, PhD
- Telefonnummer: +33 01 44 49 51 44
- E-Mail: tania.attie@inserm.fr
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Rennes, Frankreich, 35000
- Noch keine Rekrutierung
- Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs de l'Ouest, Hôpital Sud
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Kontakt:
- Sylvie ODENT, MD, PhD
- Telefonnummer: +33 02 99 26 67 44
- E-Mail: sylvie.odent@chru-rennes.fr
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
TALS-, RFMN-, LWS- oder andere pathologische Patienten
- Frau oder Mann
- Jedes Alter
- Vorhandensein bi-allelischer Mutationen von RNU4ATAC oder RTTN
- Schriftliche Zustimmung der Eltern oder Erziehungsberechtigten
- Zugehörigkeit zu einem Sozialversicherungssystem
Gesunde Teilnehmer (Elternteil des Patienten)
- Frau oder Mann
- Wesentlich
- Vorhandensein monoallelischer Mutationen von RNU4ATAC
- Schriftliche Einwilligung des Teilnehmers
- Zugehörigkeit zu einem Sozialversicherungssystem
Eltern, die einen medizinischen Schwangerschaftsabbruch in Anspruch nehmen oder eine spontane Fehlgeburt hatten (für Fötusproben)
- Frau oder Mann
- Wesentlich
- Vorliegen bi-allelischer Mutationen von RNU4ATAC oder RTTN beim Fötus
- Schriftliche Einwilligung der Eltern
- Zugehörigkeit zu einem Sozialversicherungssystem
Ausschlusskriterien:
Proband, der an einer anderen Forschung teilnimmt, einschließlich einer noch laufenden Ausschlussfrist.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Sonstiges
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Sonstiges: RNU4ATAC-Patient
Patient mit bi-allelischer Mutation des RNU4ATAC-Gens
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Blutproben von 5 ml bis 15 ml je nach Gewicht
Biopsien von Hautfragmenten mit einer Länge von 2 bis 3 mm, einer Breite von 1 mm und einer Tiefe von 1 mm werden vorzugsweise an der Innenseite des Arms im oberen Drittel zwischen der Ellenbogenbeuge und der Achselhöhle unter strengen Sterilitätsbedingungen entnommen .
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Sonstiges: RNU4ATAC-Fötus
Fötus mit bi-allelischer Mutation des RNU4ATAC-Gens
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Nach dem medizinischen Schwangerschaftsabbruch oder einer Fehlgeburt werden im Autopsieraum Haut-, Muskel-, Gehirn- und Knochenbiopsien von Föten entnommen
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Sonstiges: RNU4ATAC-Elternteil
Elternteil eines Patienten oder Fötus mit einer bi-allelischen Mutation des RNU4ATAC-Gens, der selbst eine mono-allelische Mutation des RNU4ATAC-Gens aufweist
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Blutproben von 5 ml bis 15 ml je nach Gewicht
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Sonstiges: RTTN-Patient
Patient mit bi-allelischer Mutation des RTTN-Gens
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Blutproben von 5 ml bis 15 ml je nach Gewicht
Biopsien von Hautfragmenten mit einer Länge von 2 bis 3 mm, einer Breite von 1 mm und einer Tiefe von 1 mm werden vorzugsweise an der Innenseite des Arms im oberen Drittel zwischen der Ellenbogenbeuge und der Achselhöhle unter strengen Sterilitätsbedingungen entnommen .
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Sonstiges: RTTN-Fötus
Fötus mit bi-allelischer Mutation des RTTN-Gens
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Nach dem medizinischen Schwangerschaftsabbruch oder einer Fehlgeburt werden im Autopsieraum Haut-, Muskel-, Gehirn- und Knochenbiopsien von Föten entnommen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Identifizierung der Folgen von RNU4ATAC-Mutationen auf zellulärer Ebene
Zeitfenster: 5 Jahre
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Die in den verschiedenen Zelltypen von RNU4ATAC-Patienten vorhandenen Funktionsstörungen werden durch Vergleich mit den Kontrollen identifiziert und mit denen von RTTN-Patienten verglichen. Auswirkungen von RNU4ATAC-Mutationen in Zellen von Patienten auf die Länge und Struktur des primären Ziliums, gemessen durch Fluoreszenzmikroskopie, und auf die Bildung von kleinen nuklearen Ribonukleoprotein (snRNPs)-Partikeln, gemessen durch Glycerin-Gradienten-Sedimentationsanalyse |
5 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Kleinere Spleißanomalien
Zeitfenster: 5 Jahre
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Die Anzahl und Liste der U12-Gene, für die eine Veränderung des Spleißens in Patientenzellen im Vergleich zu Kontrollzellen festgestellt wird, wird unter Berücksichtigung der verschiedenen Phänotypen (TALS, RFMN, LWS und andere möglicherweise identifizierte Pathologien) verglichen. Folgen von RNU4ATAC-Mutationen in Zellen von Patienten auf das Spleißen geringfügiger Introns, gemessen durch Intron-Retentionsanalyse mit den Bioinformatik-Softwares IRFinder und KisSplice nach RNA-Sequenzierungsexperimenten |
5 Jahre
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Verständnis neuronaler Differenzierungsanomalien
Zeitfenster: 5 Jahre
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Anomalien im Verhalten von Zellen, die sich zu neuronalen Vorläuferzellen differenzieren, werden durch Vergleich mit den Kontrollen identifiziert und unter Berücksichtigung der verschiedenen Phänotypen (TALS, RFMN, LWS und andere möglicherweise identifizierte Pathologie(n)) verglichen. Konsequenzen von RNU4ATAC-Mutationen auf die Fähigkeit induzierter pluripotenter Stammzellen, sich in Richtung der neuronalen Linie zu differenzieren, gemessen durch Immunzytochemie |
5 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Erkrankungen des Nervensystems
- Erkrankungen des endokrinen Systems
- Erkrankung
- Angeborene Anomalien
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Erkrankungen des Bewegungsapparates
- Knochenerkrankungen
- Kraniofaziale Anomalien
- Muskel-Skelett-Anomalien
- Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung, Gruppe I
- Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung
- Missbildungen des Nervensystems
- Knochenerkrankungen, Entwicklungs
- Syndrom
- Mikrozephalie
- Osteochondrodysplasien
- Kleinwuchs
Andere Studien-ID-Nummern
- 69HCL20_0599
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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