Empirisk Meropenem versus Piperacillin/Tazobactam til voksne patienter med sepsis (EMPRESS)

Baggrund Piperacillin/tazobactam og meropenem er almindeligt anvendt som empiriske midler til patienter med sepsis eller septisk shock. I en nylig systematisk gennemgang, der sammenligner empirisk og/eller definitiv behandling med piperacillin/tazobactam versus meropenem til patienter med alvorlige bakterielle infektioner, herunder sepsis og septisk shock, blev det vist, at piperacillin/tazobactam kan være forbundet med mindre gunstige resultater baseret på lave eller meget lav bevissikkerhed. På nuværende tidspunkt er det uklart, om piperacillin/tazobactam og meropenem er lige effektive og sikre for voksne med sepsis.

Mål At vurdere virkningerne af empirisk meropenem vs. piperacillin/tazobactam på dødelighed og andre patient-vigtige udfald hos kritisk syge voksne med sepsis.

Design Investigator-initieret, internationalt, parallel-gruppe, randomiseret, open-label, adaptivt klinisk forsøg med en integreret feasibility fase. EMPRESS-forsøget vil anvende adaptive stopregler for at øge chancen for, at forsøget vil være afgørende, og respons-adaptiv randomisering for at øge hver deltagers chance for at blive randomiseret til den overordnede interventionsarm.

Inklusions- og eksklusionskriterier Vi screener alle voksne patienter, som er kritisk syge med sepsis, og som har indikation for empirisk behandling med meropenem eller piperacillin/tazobactam. Vi vil udelukke patienter med forudgående intravenøs behandling med meropenem eller piperacillin/tazobactam i 24 timer eller mere; kendt graviditet; kendt overfølsomhed eller allergi over for beta-lactam antibiotika; mistanke om eller dokumenteret infektion i centralnervesystemet; kendt infektion eller kolonialisering med mikroorganisme med erhvervet resistens over for meropenem eller piperacillin/tazobactam; nuværende brug af valproat; co-tilmelding i andre interventionelle forsøg, hvor protokoller kolliderer; tidligere randomisering i EMPRESS; informeret samtykke efter inklusion forventes at være uopnåeligt; og patienter, der er under tvang.

Eksperimentel intervention IV meropenem 1 g tre gange dagligt i op til 30 dage.

Kontrolintervention IV piperacillin/tazobactam 4/0,5 g fire gange dagligt i op til 30 dage.

Resultater Det primære resultat er dødelighed af alle årsager 30 dage efter randomisering. De sekundære udfald er forekomsten af ​​mindst én alvorlig bivirkning (dvs. anafylaktisk reaktion på IV piperacillin/tazobactam eller meropenem, invasiv svampeinfektion, pseudomembranøs colitis eller toksisk epidermal nekrolyse) inden for 30 dage efter randomisering; forekomsten af ​​nye isolationsforholdsregler på grund af resistente bakterier inden for 30 dage efter randomisering; dage i live uden livstøtte (dvs. invasiv mekanisk ventilation, kredsløbsstøtte eller nyreudskiftningsterapi) fra randomisering til dag 30 og 90; dage i live og uden for hospitalet fra randomisering til dag 30 og 90; dødelighed af alle årsager på dag 90 og 180; og sundhedsrelateret livskvalitet på dag 180 ved hjælp af EQ-5D-5L indeksværdier og EQ VAS. Gennemførlighedsresultaterne er tid til færdiggørelse af gennemførlighedsfasen (dvs. 200 deltagere randomiseret), rekrutteringsandel, andel af deltagere uden samtykke til brug af data, protokoloverholdelse og opbevaringsandel.

Statistik og stopregler Forsøget vil blive analyseret ved hjælp af Bayesianske statistiske metoder med de primære analyser udført i intention-to-treat-populationen. Resultaterne vil blive analyseret ved hjælp af logistiske og lineære regressionsmodeller justeret for relevante baseline-karakteristika og neutrale og svagt informative til noget skeptiske forudsætninger. Resultater vil blive præsenteret som justerede prøvegennemsnitlige behandlingseffekter ved brug af både absolutte (risiko- og middelforskelle) og relative (risikoforhold og gennemsnitsforhold) forskelle med 95 % troværdige intervaller og sandsynligheder for fordel/skade. Adaptive analyser starter efter opfølgning og dataindsamling afsluttes for 400 deltagere og hver efterfølgende 300 deltagere op til et maksimum på 14.000 deltagere. Tilpasninger vil være baseret på data for det primære resultat. EMPRESS vil bruge konstante, symmetriske stopregler for underlegenhed/overlegenhed kalibreret for at holde type 1 fejlprocenten på 5 %. Yderligere vil forsøget blive standset for praktisk ækvivalens, hvis der er 90 % sandsynlighed for, at den absolutte risikoforskel mellem armene er mindre end 2,5 %-point. Begrænset svar-adaptiv randomisering vil blive brugt for at sikre minimums-allokeringssandsynligheder på 40 % til begge grupper.

Manglende data vil blive imputeret, og relevante sekundære analyser, følsomhedsanalyser og analyser af heterogenitet i behandlingseffekter i henhold til foruddefinerede baseline-karakteristika vil blive udført, når forsøget er blevet stoppet.

Forsøgsdesign præstationsmålinger Ydeevnekarakteristika blev evalueret under antagelse af en hændelsessandsynlighed på 25 % for det primære resultat i piperacillin/tazobactam-armen og scenarier med ingen, små og store forskelle svarende til hændelsessandsynligheder på 25 %, 22,5 % og 20 % i henholdsvis meropenem arm. De forventede (gennemsnitlige) stikprøvestørrelser under disse scenarier er henholdsvis 5189, 5859 og 2570. Sandsynligheden for konklusionsevne (dvs. overlegenhed eller ækvivalens) er 99 % i alle scenarier, og sandsynligheden for overlegenhed (magt) er henholdsvis 72 % og & 99 % i scenarierne med små og store forskelle.

Estimeret tidslinje

• Primo 2024: myndighedsgodkendelser og første deltager randomiseret
• Primo 2025: gennemførlighedsfaseanalyse afsluttet
• Medio 2028: forventet inklusion af den sidste deltager, hvis forsøget fortsætter til den forventede stikprøvestørrelse i scenariet med lille forskel (dvs. den største forventede stikprøvestørrelse under de tre forskellige vurderede scenarier) (afsnit 19.9)
• Medio 2032: forventet inklusion af den sidste deltager, hvis forsøget fortsætter til den maksimale stikprøvestørrelse (n=14.000) (afsnit 19.9)
• Ca. 3 måneder efter inklusion af den sidste deltager: primær rapport om 30-dages resultater indsendt
• Ca. 6 måneder efter inklusion af den sidste deltager: indsendt rapport om 90-dages resultater
• Cirka 9 måneder efter inklusion af den sidste deltager: indsendt rapport om 180-dages resultater