Empiirinen meropeneemi vs. piperasilliini/tatsobaktaami aikuispotilaille, joilla on sepsis (EMPRESS)

Tausta Piperasilliini/tatsobaktaamia ja meropeneemiä käytetään yleisesti empiirisinä aineina potilailla, joilla on sepsis tai septinen shokki. Äskettäisessä systemaattisessa katsauksessa, jossa verrattiin empiiristä ja/tai lopullista piperasilliini/tatsobaktaamihoitoa meropeneemihoitoon potilailla, joilla on vakavia bakteeri-infektioita, mukaan lukien sepsis ja septinen sokki, osoitettiin, että piperasilliini/tatsobaktaami saattaa liittyä epäedullisiin lopputuloksiin perustuen alhaiseen tai erittäin hyvin alhainen todisteiden varmuus. Tällä hetkellä on epäselvää, ovatko piperasilliini/tatsobaktaami ja meropeneemi yhtä tehokkaita ja turvallisia aikuisille, joilla on sepsis.

Tavoitteet Arvioida empiirisen meropeneemin vs. piperasilliini/tatsobaktaami vaikutuksia kuolleisuuteen ja muihin potilaan kannalta tärkeisiin tuloksiin kriittisesti sairailla aikuisilla, joilla on sepsis.

Suunnittelututkijan aloittama, kansainvälinen, rinnakkaisryhmien, satunnaistettu, avoin, adaptiivinen kliininen tutkimus, jossa on integroitu toteutettavuusvaihe. EMPRESS-kokeessa käytetään mukautuvia pysäytyssääntöjä, jotka lisäävät todennäköisyyttä, että koe on ratkaiseva ja vasteeseen mukautuva satunnaistaminen, mikä lisää kunkin osallistujan mahdollisuuksia satunnaistettua ylimpään interventioryhmään.

Sisällytämis- ja poissulkemiskriteerit Seulotaan kaikki aikuispotilaat, joilla on kriittisesti sairas sepsis ja joilla on aihetta empiiriseen hoitoon meropeneemilla tai piperasilliini/tatsobaktaamilla. Suljemme pois potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet suonensisäistä meropeneemi- tai piperasilliini/tatsobaktaamihoitoa vähintään 24 tunnin ajan. tunnettu raskaus; tunnettu yliherkkyys tai allergia beetalaktaamiantibiooteille; epäilty tai dokumentoitu keskushermoston infektio; tunnettu infektio tai kolonialisaatio mikro-organismilla, jolla on hankittu resistenssi meropeneemille tai piperasilliinille/tatsobaktaamille; valproaatin nykyinen käyttö; yhteisilmoittautuminen muihin interventiokokeisiin, joissa protokollat ​​törmäävät; aiempi satunnaistaminen EMPRESSissä; tietoinen suostumus sisällyttämisen jälkeen, jonka odotetaan olevan mahdotonta saada; ja potilaat, jotka ovat pakkokeinojen kohteena.

Kokeellinen interventio IV meropeneemi 1 g kolme kertaa päivässä enintään 30 päivän ajan.

Kontrollitoimenpide IV piperasilliini/tatsobaktaami 4/0,5 g neljä kertaa päivässä enintään 30 päivän ajan.

Tulokset Ensisijainen tulos on kaikista syistä johtuva kuolleisuus 30 päivän kuluttua satunnaistamisen jälkeen. Toissijaiset seuraukset ovat vähintään yhden vakavan haittavaikutuksen esiintyminen (eli anafylaktinen reaktio IV piperasilliini/tatsobaktaami tai meropeneemi, invasiivinen sieni-infektio, pseudomembranoottinen paksusuolitulehdus tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi) 30 päivän sisällä satunnaistamisesta; uusien eristämistä koskevien varotoimien esiintyminen resistenttien bakteereiden vuoksi 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta; elossa ilman elatusapua (eli invasiivista mekaanista ventilaatiota, verenkiertotukea tai munuaiskorvaushoitoa) satunnaistamisesta päiviin 30 ja 90; päivää elossa ja poissa sairaalasta satunnaistamisesta päiviin 30 ja 90; kaikesta syystä kuolleisuus päivinä 90 ja 180; ja terveyteen liittyvä elämänlaatu 180. päivänä käyttämällä EQ-5D-5L-indeksiarvoja ja EQ VAS:ia. Toteutettavuustuloksia ovat aika toteutettavuusvaiheen loppuun saattamiseen (eli 200 osallistujaa satunnaistettuna), rekrytointiosuus, niiden osallistujien osuus, joilla ei ole suostumusta tietojen käyttöön, protokollan noudattaminen ja säilytysosuus.

Tilastot ja lopetussäännöt Koe analysoidaan Bayesin tilastollisilla menetelmillä ja ensisijaiset analyysit tehdään hoitoaikomuspopulaatiossa. Tuloksia analysoidaan käyttämällä logistisia ja lineaarisia regressiomalleja, jotka on mukautettu oleellisiin perusominaisuuksiin ja neutraaleja ja heikosti informatiivisia hieman skeptisille priorisoinneille. Tulokset esitetään oikaistuina otosten keskimääräisinä hoitovaikutuksina käyttämällä sekä absoluuttisia (riski- ja keskimääräiset erot) että suhteellisia (riskisuhteet ja keskiarvosuhteet) eroja 95 %:n uskottavilla aikaväleillä ja hyödyn/hairan todennäköisyyksillä. Adaptiiviset analyysit alkavat seurannan ja tiedonkeruun päätyttyä 400 osallistujalta ja jokaiselta seuraavalta 300 osallistujalta enintään 14 000 osallistujalta. Mukautukset perustuvat ensisijaisen tuloksen tietoihin. EMPRESS käyttää vakioita, symmetrisiä alemman/ylemmällisyyden pysäytyssääntöjä, jotka on kalibroitu pitämään tyypin 1 virhesuhteen 5 %:ssa. Lisäksi kokeilu keskeytetään käytännön vastaavuuden vuoksi, jos on 90 % todennäköisyys, että absoluuttinen riskiero käsien välillä on alle 2,5 prosenttiyksikköä. Rajoitettua vasteen mukautuvaa satunnaistamista käytetään varmistamaan 40 %:n vähimmäisallokointitodennäköisyys molemmille ryhmille.

Puuttuvat tiedot lasketaan, ja asiaankuuluvat toissijaiset analyysit, herkkyysanalyysit ja hoitovaikutusten heterogeenisyyden analyysit ennalta määriteltyjen perusominaisuuksien mukaisesti suoritetaan, kun tutkimus on lopetettu.

Kokeilusuunnittelun suorituskykymittarit Suorituskykyominaisuudet arvioitiin olettaen, että piperasilliini/tatsobaktaami-haarassa on 25 %:n tapahtumatodennäköisyys ensisijaiselle tulokselle ja skenaarioissa, joissa ei, pienet ja suuret erot vastaavat 25 %:n, 22,5 %:n ja 20 %:n tapahtumien todennäköisyyksiä. meropeneemivarressa. Odotetut (keskimääräiset) otoskoot näissä skenaarioissa ovat 5189, 5859 ja 2570. Päätelmän (eli paremmuuden tai vastaavuuden) todennäköisyys on 99 % kaikissa skenaarioissa, ja paremmuuden (voiman) todennäköisyys on 72 % ja & 99 % pienessä ja suuressa erossa.

Arvioitu aikajana

• Primo 2024: viranomaishyväksynnät ja ensimmäinen osallistuja satunnaistettu
• Primo 2025: toteutettavuusvaiheen analyysi saatu päätökseen
• Medio 2028: viimeisen osallistujan odotettu mukaan ottaminen, jos kokeilu jatkuu odotettuun otoskoon pienen eron skenaariossa (eli suurin odotettu otoskoko kolmen arvioidussa eri skenaariossa) (osio 19.9)
• Medio 2032: viimeisen osallistujan odotettu mukaan ottaminen, jos koe jatkuu enimmäisotoskokoon (n=14 000) (osio 19.9)
• Noin 3 kuukautta viimeisen osallistujan mukaan ottamisesta: toimitettu ensisijainen raportti 30 päivän tuloksista
• Noin 6 kuukautta viimeisen osallistujan mukaan ottamisesta: lähetetty raportti 90 päivän tuloksista
• Noin 9 kuukautta viimeisen osallistujan mukaan ottamisesta: lähetetty raportti 180 päivän tuloksista