Empirický meropenem versus piperacilin/tazobaktam pro dospělé pacienty se sepsí (EMPRESS)

Pozadí Piperacilin/tazobaktam a meropenem se běžně používají jako empirická činidla u pacientů se sepsí nebo septickým šokem. V nedávném systematickém přehledu srovnávajícím empirickou a/nebo definitivní léčbu piperacilinem/tazobaktamem oproti meropenemu u pacientů se závažnými bakteriálními infekcemi, včetně sepse a septického šoku, se ukázalo, že piperacilin/tazobaktam může být spojen s méně příznivými výsledky na základě nízkých nebo velmi nízká jistota důkazů. V současnosti není jasné, zda jsou piperacilin/tazobaktam a meropenem stejně účinné a bezpečné pro dospělé se sepsí.

Cíle Zhodnotit účinky empirického meropenemu vs. piperacilin/tazobaktam na mortalitu a další výsledky důležité pro pacienta u kriticky nemocných dospělých se sepsí.

Mezinárodní, randomizovaná, otevřená, adaptivní klinická studie s paralelními skupinami iniciovaná výzkumným pracovníkem designu s integrovanou fází proveditelnosti. Studie EMPRESS bude využívat adaptivní pravidla zastavování, aby se zvýšila šance, že studie bude přesvědčivá, a randomizace adaptivní na odpověď, aby se zvýšila šance každého účastníka na randomizaci do vyšší intervenční větve.

Kritéria pro zařazení a vyloučení Provedeme screening všech dospělých pacientů, kteří jsou kriticky nemocní se sepsí a kteří mají indikaci k empirické léčbě meropenemem nebo piperacilinem/tazobaktamem. Vyloučíme pacienty s předchozí intravenózní léčbou meropenemem nebo piperacilinem/tazobaktamem po dobu 24 hodin nebo déle; známé těhotenství; známá přecitlivělost nebo alergie na beta-laktamová antibiotika; podezření nebo zdokumentovaná infekce centrálního nervového systému; známá infekce nebo kolonizace mikroorganismy se získanou rezistencí na meropenem nebo piperacilin/tazobaktam; současné užívání valproátu; společné zařazení do jiné intervenční studie, kde se protokoly střetávají; předchozí randomizace v EMPRESS; informovaný souhlas po zařazení, o kterém se předpokládá, že jej nelze získat; a pacientů, kteří jsou pod donucovacími prostředky.

Experimentální intervence IV meropenem 1 g třikrát denně po dobu až 30 dnů.

Kontrolní intervence IV piperacilin/tazobaktam 4/0,5 g čtyřikrát denně po dobu až 30 dnů.

Výsledky Primárním výsledkem je mortalita ze všech příčin po 30 dnech po randomizaci. Sekundárními výsledky jsou výskyt alespoň jedné závažné nežádoucí reakce (tj. anafylaktická reakce na IV piperacilin/tazobaktam nebo meropenem, invazivní plísňová infekce, pseudomembranózní kolitida nebo toxická epidermální nekrolýza) během 30 dnů od randomizace; výskyt nových izolačních opatření kvůli rezistentním bakteriím do 30 dnů od randomizace; dny života bez podpory života (tj. invazivní mechanická ventilace, podpora oběhu nebo terapie náhrady ledvin) od randomizace do 30. a 90. dne; dny naživu a mimo nemocnici od randomizace do 30. a 90. dne; úmrtnost ze všech příčin v den 90 a 180; a kvalitu života související se zdravím v den 180 pomocí hodnot indexu EQ-5D-5L a EQ VAS. Výsledky proveditelnosti jsou čas do dokončení fáze proveditelnosti (tj. randomizováno 200 účastníků), podíl náboru, podíl účastníků bez souhlasu s použitím dat, dodržování protokolu a podíl uchovávání.

Statistika a pravidla pro zastavení Studie bude analyzována pomocí bayesovských statistických metod s primárními analýzami prováděnými v populaci s úmyslem léčit. Výsledky budou analyzovány pomocí logistických a lineárních regresních modelů upravených o relevantní základní charakteristiky a neutrálních a slabě informativních až poněkud skeptických priorit. Výsledky budou prezentovány jako upravené vzorky průměrných účinků léčby s použitím jak absolutních (rizikové a průměrné rozdíly) tak relativních (poměry rizik a poměry průměrů) rozdílů s 95% důvěryhodnými intervaly a pravděpodobnostmi přínosu/škody. Adaptivní analýzy začnou po sledování a ukončení sběru dat pro 400 účastníků a každých dalších 300 účastníků až do maximálního počtu 14 000 účastníků. Úpravy budou založeny na datech pro primární výsledek. EMPRESS bude používat konstantní, symetrická pravidla zastavení pro méněcennost/nadřazenost kalibrovaná tak, aby udržela chybovost typu 1 na 5 %. Dále bude studie zastavena z důvodu praktické ekvivalence, pokud existuje 90% pravděpodobnost, že rozdíl absolutního rizika mezi rameny je menší než 2,5 % bodů. Bude použita omezená randomizace adaptivní na odpověď, aby byla zajištěna minimální pravděpodobnost alokace 40 % do obou skupin.

Chybějící údaje budou imputovány a po zastavení studie budou provedeny příslušné sekundární analýzy, analýzy citlivosti a analýzy heterogenity účinků léčby podle předem definovaných základních charakteristik.

Metriky výkonu návrhu studie Výkonnostní charakteristiky byly hodnoceny za předpokladu 25% pravděpodobnosti události pro primární výsledek v rameni piperacilin/tazobaktam a scénáře s žádnými, malými a velkými rozdíly odpovídajícími pravděpodobnosti události 25 %, 22,5 % a 20 % v meropenem ramenem, resp. Očekávané (průměrné) velikosti vzorků v těchto scénářích jsou 5189, 5859 a 2570, v tomto pořadí. Pravděpodobnost průkaznosti (tj. převahy nebo ekvivalence) je 99 % ve všech scénářích a pravděpodobnosti převahy (síly) jsou 72 % a & 99 % ve scénáři malého a velkého rozdílu, v tomto pořadí.

Odhadovaná časová osa

• Primo 2024: schválení autority a první účastník náhodně
• Primo 2025: dokončena analýza fáze proveditelnosti
• Medio 2028: očekávané zahrnutí posledního účastníka, pokud bude zkouška pokračovat do očekávané velikosti vzorku ve scénáři malého rozdílu (tj. největší očekávaná velikost vzorku v rámci tří různých hodnocených scénářů) (část 19.9)
• Medio 2032: očekávané zahrnutí posledního účastníka, pokud studie pokračuje do maximální velikosti vzorku (n=14 000) (část 19.9)
• Přibližně 3 měsíce po zařazení posledního účastníka: předložena primární zpráva o 30denních výsledcích
• Přibližně 6 měsíců po zařazení posledního účastníka: předložena zpráva o 90denních výsledcích
• Přibližně 9 měsíců po zařazení posledního účastníka: předložena zpráva o 180denních výsledcích