Méropénem empirique par rapport à la pipéracilline/tazobactam pour les patients adultes atteints de sepsis (EMPRESS)

Contexte La pipéracilline/tazobactam et le méropénem sont couramment utilisés comme agents empiriques pour les patients souffrant de sepsis ou de choc septique. Dans une revue systématique récente comparant le traitement empirique et/ou définitif par pipéracilline/tazobactam versus méropénem chez les patients atteints d'infections bactériennes graves, y compris le sepsis et le choc septique, il a été démontré que la pipéracilline/tazobactam peut être associée à des résultats moins favorables en fonction de faibles ou très faibles faible certitude des preuves. À l’heure actuelle, on ne sait pas si la pipéracilline/tazobactam et le méropénème sont aussi efficaces et sans danger pour les adultes atteints de sepsis.

Objectifs Évaluer les effets empiriques du méropénème par rapport à la pipéracilline/tazobactam sur la mortalité et d'autres résultats importants pour les patients adultes gravement malades atteints de sepsis.

Conception Essai clinique adaptatif, international, en groupes parallèles, randomisé, ouvert et lancé par l'investigateur avec une phase de faisabilité intégrée. L'essai EMPRESS utilisera des règles d'arrêt adaptatives pour augmenter les chances que l'essai soit concluant et une randomisation adaptative à la réponse pour augmenter les chances de chaque participant d'être randomisé dans le bras d'intervention supérieur.

Critères d'inclusion et d'exclusion Nous examinerons tous les patients adultes gravement malades atteints de sepsis et qui ont une indication pour un traitement empirique par méropénème ou pipéracilline/tazobactam. Nous exclurons les patients ayant déjà reçu un traitement intraveineux par méropénème ou pipéracilline/tazobactam pendant 24 heures ou plus ; grossesse connue; hypersensibilité ou allergie connue aux antibiotiques bêta-lactamines ; infection suspectée ou documentée du système nerveux central ; infection connue ou colonisation par un micro-organisme présentant une résistance acquise au méropénème ou à la pipéracilline/tazobactam ; utilisation actuelle du valproate ; co-inscription à d'autres essais interventionnels où les protocoles entrent en collision ; randomisation antérieure dans EMPRESS ; le consentement éclairé après l'inclusion devrait être impossible à obtenir ; et les patients soumis à des mesures coercitives.

Intervention expérimentale Méropénem IV 1 g trois fois par jour pendant 30 jours maximum.

Intervention de contrôle Pipéracilline/tazobactam IV 4/0,5 g quatre fois par jour pendant 30 jours maximum.

Résultats Le critère de jugement principal est la mortalité toutes causes confondues 30 jours après la randomisation. Les critères de jugement secondaires sont la survenue d'au moins un effet indésirable grave (c'est-à-dire une réaction anaphylactique à la pipéracilline/tazobactam ou au méropénem IV, une infection fongique invasive, une colite pseudomembraneuse ou une nécrolyse épidermique toxique) dans les 30 jours suivant la randomisation ; la survenue de nouvelles précautions d’isolement dues à des bactéries résistantes dans les 30 jours suivant la randomisation ; jours en vie sans assistance respiratoire (c'est-à-dire ventilation mécanique invasive, assistance circulatoire ou thérapie de remplacement rénal) depuis la randomisation jusqu'aux jours 30 et 90 ; jours en vie et hors de l'hôpital depuis la randomisation jusqu'aux jours 30 et 90 ; mortalité toutes causes confondues aux jours 90 et 180 ; et qualité de vie liée à la santé au jour 180 en utilisant les valeurs de l'indice EQ-5D-5L et l'EQ VAS. Les résultats de faisabilité sont le délai jusqu'à l'achèvement de la phase de faisabilité (c'est-à-dire 200 participants randomisés), la proportion de recrutement, la proportion de participants sans consentement à l'utilisation des données, le respect du protocole et la proportion de rétention.

Statistiques et règles d'arrêt L'essai sera analysé à l'aide de méthodes statistiques bayésiennes avec les analyses primaires menées dans la population en intention de traiter. Les résultats seront analysés à l'aide de modèles de régression logistique et linéaire ajustés pour les caractéristiques de base pertinentes et des priorités neutres et faiblement informatives à quelque peu sceptiques. Les résultats seront présentés sous forme d'effets de traitement moyens sur un échantillon ajusté en utilisant à la fois des différences absolues (différences de risque et moyennes) et relatives (rapports de risque et rapports de moyennes) avec des intervalles crédibles de 95 % et des probabilités de bénéfice/préjudice. Les analyses adaptatives commenceront après le suivi et la collecte des données pour 400 participants et tous les 300 participants suivants jusqu'à un maximum de 14 000 participants. Les adaptations seront basées sur les données du résultat principal. EMPRESS utilisera des règles d'arrêt constantes et symétriques pour l'infériorité/supériorité calibrées pour maintenir le taux d'erreur de type 1 à 5 %. De plus, l'essai sera arrêté pour équivalence pratique s'il existe une probabilité de 90 % que la différence de risque absolu entre les bras est inférieure à 2,5 %. Une randomisation restreinte adaptative aux réponses sera utilisée pour garantir des probabilités d'attribution minimales de 40 % aux deux groupes.

Les données manquantes seront imputées et des analyses secondaires pertinentes, des analyses de sensibilité et des analyses d'hétérogénéité des effets du traitement selon des caractéristiques de base prédéfinies seront entreprises une fois l'essai arrêté.

Paramètres de performance de la conception de l'essai Les caractéristiques de performance ont été évaluées en supposant une probabilité d'événement de 25 % pour le résultat principal dans le groupe pipéracilline/tazobactam et des scénarios sans, petites et grandes différences correspondant à des probabilités d'événement de 25 %, 22,5 % et 20 % dans le groupe pipéracilline/tazobactam. bras méropénem, ​​respectivement. Les tailles d’échantillon (moyennes) attendues dans ces scénarios sont respectivement de 5 189, 5 859 et 2 570. Les probabilités de conclusion (c'est-à-dire de supériorité ou d'équivalence) sont de 99 % dans tous les scénarios, et les probabilités de supériorité (puissance) sont de 72 % et 99 % dans les scénarios de petite et grande différence, respectivement.

Calendrier estimé

• Primo 2024 : approbations des autorités et premier participant randomisé
• Primo 2025 : conclusion de l'analyse de la phase de faisabilité
• Médio 2028 : inclusion attendue du dernier participant si l'essai se poursuit jusqu'à la taille d'échantillon attendue dans le scénario à petite différence (c'est-à-dire la plus grande taille d'échantillon attendue dans les trois scénarios différents évalués) (section 19.9)
• Medio 2032 : inclusion attendue du dernier participant si l'essai se poursuit jusqu'à la taille maximale de l'échantillon (n = 14 000) (section 19.9)
• Environ 3 mois après l'inclusion du dernier participant : rapport principal sur les résultats à 30 jours soumis
• Environ 6 mois après l'inclusion du dernier participant : rapport sur les résultats à 90 jours soumis
• Environ 9 mois après l'inclusion du dernier participant : rapport sur les résultats à 180 jours soumis