Meropenem empírico versus piperacilina/tazobactam para pacientes adultos con sepsis (EMPRESS)

Antecedentes Piperacilina/tazobactam y meropenem se utilizan comúnmente como agentes empíricos para pacientes con sepsis o shock séptico. En una revisión sistemática reciente que comparó el tratamiento empírico y/o definitivo con piperacilina/tazobactam versus meropenem para pacientes con infecciones bacterianas graves, incluyendo sepsis y shock séptico, se demostró que piperacilina/tazobactam puede asociarse con resultados menos favorables basados ​​en niveles bajos o muy bajos. baja certeza de la evidencia. En la actualidad, no está claro si piperacilina/tazobactam y meropenem son igualmente eficaces y seguros para adultos con sepsis.

Objetivos Evaluar los efectos empíricos de meropenem versus piperacilina/tazobactam sobre la mortalidad y otros resultados importantes para los pacientes en adultos críticamente enfermos con sepsis.

Diseño Ensayo clínico adaptativo, abierto, aleatorizado, internacional, de grupos paralelos, iniciado por un investigador con una fase de viabilidad integrada. El ensayo EMPRESS empleará reglas de parada adaptativas para aumentar las posibilidades de que el ensayo sea concluyente y una aleatorización adaptativa de la respuesta para aumentar las posibilidades de que cada participante sea asignado al azar al brazo de intervención superior.

Criterios de inclusión y exclusión Examinaremos a todos los pacientes adultos que estén críticamente enfermos con sepsis y que tengan indicación de tratamiento empírico con meropenem o piperacilina/tazobactam. Excluiremos a los pacientes con tratamiento intravenoso previo con meropenem o piperacilina/tazobactam durante 24 horas o más; embarazo conocido; hipersensibilidad o alergia conocida a los antibióticos betalactámicos; infección del sistema nervioso central sospechada o documentada; infección conocida o colonización con microorganismos con resistencia adquirida a meropenem o piperacilina/tazobactam; uso actual de valproato; co-inscripción en otro ensayo intervencionista donde los protocolos chocan; aleatorización previa en EMPRESS; se espera que no se pueda obtener el consentimiento informado después de la inclusión; y pacientes que se encuentran bajo medidas coercitivas.

Intervención experimental Meropenem intravenoso 1 g tres veces al día durante un máximo de 30 días.

Intervención de control con piperacilina/tazobactam intravenoso, 4/0,5 g cuatro veces al día durante un máximo de 30 días.

Resultados El resultado primario es la mortalidad por todas las causas a los 30 días después de la aleatorización. Los resultados secundarios son la aparición de al menos una reacción adversa grave (es decir, reacción anafiláctica a piperacilina/tazobactam intravenoso o meropenem, infección fúngica invasiva, colitis pseudomembranosa o necrólisis epidérmica tóxica) dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización; la aparición de nuevas precauciones de aislamiento debido a bacterias resistentes dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización; días de vida sin soporte vital (es decir, ventilación mecánica invasiva, soporte circulatorio o terapia de reemplazo renal) desde la aleatorización hasta los días 30 y 90; días de vida y fuera del hospital desde la aleatorización hasta los días 30 y 90; mortalidad por todas las causas los días 90 y 180; y calidad de vida relacionada con la salud el día 180 utilizando los valores del índice EQ-5D-5L y EQ VAS. Los resultados de viabilidad son el tiempo transcurrido hasta la finalización de la fase de viabilidad (es decir, 200 participantes asignados al azar), la proporción de reclutamiento, la proporción de participantes sin consentimiento para el uso de datos, el cumplimiento del protocolo y la proporción de retención.

Estadísticas y reglas de parada El ensayo se analizará utilizando métodos estadísticos bayesianos y los análisis primarios se realizarán en la población por intención de tratar. Los resultados se analizarán utilizando modelos de regresión lineal y logística ajustados a las características iniciales relevantes y antecedentes neutrales y débilmente informativos a algo escépticos. Los resultados se presentarán como efectos de tratamiento promedio de muestra ajustados utilizando diferencias tanto absolutas (riesgo y diferencias de medias) como relativas (proporciones de riesgo y proporciones de medias) con intervalos de credibilidad del 95 % y probabilidades de beneficio/daño. Los análisis adaptativos comenzarán una vez finalizado el seguimiento y la recopilación de datos para 400 participantes y cada 300 participantes posteriores hasta un máximo de 14.000 participantes. Las adaptaciones se basarán en los datos del resultado primario. EMPRESS utilizará reglas de parada simétricas y constantes para inferioridad/superioridad calibradas para mantener la tasa de error tipo 1 en el 5%. Además, el ensayo se suspenderá por motivos de equivalencia práctica si existe un 90% de probabilidad de que la diferencia de riesgo absoluto entre los brazos sea inferior a 2,5%. Se utilizará una aleatorización adaptativa de respuesta restringida para garantizar probabilidades de asignación mínimas del 40% para ambos grupos.

Se imputarán los datos faltantes y se realizarán análisis secundarios relevantes, análisis de sensibilidad y análisis de heterogeneidad en los efectos del tratamiento de acuerdo con las características iniciales predefinidas una vez que se haya detenido el ensayo.

Métricas de rendimiento del diseño del ensayo Las características de rendimiento se evaluaron asumiendo una probabilidad de evento del 25 % para el resultado primario en el brazo de piperacilina/tazobactam y escenarios sin diferencias, pequeñas y grandes correspondientes a probabilidades de evento del 25 %, 22,5 % y 20 % en el grupo. brazo de meropenem, respectivamente. Los tamaños de muestra (medios) esperados en estos escenarios son 5189, 5859 y 2570, respectivamente. Las probabilidades de conclusión (es decir, superioridad o equivalencia) son del 99% en todos los escenarios, y las probabilidades de superioridad (poder) son del 72% y del 99% en los escenarios de diferencia pequeña y grande, respectivamente.

Cronograma estimado

• Primo 2024: aprobaciones de autoridad y primer participante aleatorizado
• Primo 2025: análisis de la fase de viabilidad concluido
• Medio 2028: inclusión esperada del último participante si el ensayo continúa hasta el tamaño de muestra esperado en el escenario de pequeña diferencia (es decir, el tamaño de muestra esperado más grande bajo los tres escenarios diferentes evaluados) (sección 19.9)
• Medio 2032: inclusión esperada del último participante si el ensayo continúa hasta el tamaño máximo de muestra (n=14.000) (sección 19.9)
• Aproximadamente 3 meses después de la inclusión del último participante: se envía el informe principal sobre los resultados de los 30 días
• Aproximadamente 6 meses después de la inclusión del último participante: se envía el informe sobre los resultados de los 90 días
• Aproximadamente 9 meses después de la inclusión del último participante: se presentó el informe sobre los resultados de 180 días