Meropenem empírico versus piperacilina/tazobactam para pacientes adultos com sepse (EMPRESS)

Antecedentes Piperacilina/tazobactam e meropenem são comumente usados ​​como agentes empíricos para pacientes com sepse ou choque séptico. Numa revisão sistemática recente comparando o tratamento empírico e/ou definitivo com piperacilina/tazobactam versus meropenem para pacientes com infecções bacterianas graves, incluindo sepsis e choque séptico, foi demonstrado que piperacilina/tazobactam pode estar associada a resultados menos favoráveis ​​com base em resultados baixos ou muito baixa certeza da evidência. Atualmente, não está claro se a piperacilina/tazobactam e o meropenem são igualmente eficazes e seguros para adultos com sepse.

Objetivos Avaliar os efeitos do meropenem empírico versus piperacilina/tazobactam na mortalidade e outros resultados importantes para o paciente em adultos gravemente enfermos com sepse.

Projeto Ensaio clínico adaptativo, internacional, de grupo paralelo, randomizado, aberto, iniciado pelo investigador, com uma fase de viabilidade integrada. O ensaio EMPRESS empregará regras de parada adaptativas para aumentar a chance de o ensaio ser conclusivo e a randomização adaptativa à resposta para aumentar a chance de cada participante ser randomizado para o braço de intervenção superior.

Critérios de inclusão e exclusão Faremos a triagem de todos os pacientes adultos gravemente enfermos com sepse e que tenham indicação de tratamento empírico com meropenem ou piperacilina/tazobactam. Excluiremos pacientes com tratamento intravenoso anterior com meropenem ou piperacilina/tazobactam por 24 horas ou mais; gravidez conhecida; hipersensibilidade ou alergia conhecida a antibióticos beta-lactâmicos; suspeita ou documentação de infecção do sistema nervoso central; infecção conhecida ou colonização por microrganismo com resistência adquirida ao meropenem ou à piperacilina/tazobactam; uso atual de valproato; co-inscrição em outro ensaio intervencionista onde os protocolos colidem; randomização anterior no EMPRESS; consentimento informado após a inclusão deverá ser impossível de obter; e pacientes que estão sob medidas coercitivas.

Intervenção experimental IV meropenem 1 g três vezes ao dia por até 30 dias.

Intervenção de controle IV piperacilina/tazobactam 4/0,5 g quatro vezes ao dia por até 30 dias.

Resultados O resultado primário é a mortalidade por todas as causas 30 dias após a randomização. Os resultados secundários são a ocorrência de pelo menos uma reação adversa grave (ou seja, reação anafilática à piperacilina/tazobactam IV ou meropenem, infecção fúngica invasiva, colite pseudomembranosa ou necrólise epidérmica tóxica) dentro de 30 dias após a randomização; a ocorrência de novas precauções de isolamento devido a bactérias resistentes no prazo de 30 dias após a aleatorização; dias de vida sem suporte vital (ou seja, ventilação mecânica invasiva, suporte circulatório ou terapia de substituição renal) desde a randomização até os dias 30 e 90; dias vivos e fora do hospital desde a randomização até os dias 30 e 90; mortalidade por todas as causas nos dias 90 e 180; e qualidade de vida relacionada à saúde no dia 180 usando valores do índice EQ-5D-5L e EQ VAS. Os resultados de viabilidade são o tempo para a conclusão da fase de viabilidade (ou seja, 200 participantes randomizados), proporção de recrutamento, proporção de participantes sem consentimento para o uso de dados, adesão ao protocolo e proporção de retenção.

Estatísticas e regras de parada O ensaio será analisado usando métodos estatísticos bayesianos com as análises primárias conduzidas na população com intenção de tratar. Os resultados serão analisados ​​usando modelos de regressão logística e linear ajustados para características de linha de base relevantes e neutros e pouco informativos para antecedentes um tanto céticos. Os resultados serão apresentados como efeitos médios de tratamento da amostra ajustada usando diferenças absolutas (diferenças de risco e médias) e relativas (razões de risco e proporções de médias) com intervalos de credibilidade de 95% e probabilidades de benefício/dano. As análises adaptativas começarão após a conclusão do acompanhamento e da coleta de dados para 400 participantes e a cada 300 participantes subsequentes, até um máximo de 14.000 participantes. As adaptações serão baseadas nos dados do resultado primário. O EMPRESS usará regras de parada constantes e simétricas para inferioridade/superioridade calibradas para manter a taxa de erro tipo 1 em 5%. Além disso, o ensaio será interrompido para equivalência prática se houver 90% de probabilidade de que a diferença de risco absoluto entre os braços seja inferior a 2,5 pontos%. A randomização adaptativa de resposta restrita será usada para garantir probabilidades mínimas de alocação de 40% para ambos os grupos.

Os dados faltantes serão imputados e análises secundárias relevantes, análises de sensibilidade e análises de heterogeneidade nos efeitos do tratamento de acordo com características basais predefinidas serão realizadas assim que o ensaio for interrompido.

Métricas de desempenho do desenho do ensaio As características de desempenho foram avaliadas assumindo uma probabilidade de evento de 25% para o desfecho primário no braço piperacilina/tazobactam e cenários com diferenças nenhuma, pequena e grande correspondendo a probabilidades de evento de 25%, 22,5% e 20% no braço meropenem, respectivamente. Os tamanhos de amostra (médios) esperados nesses cenários são 5.189, 5.859 e 2.570, respectivamente. As probabilidades de conclusão (ou seja, superioridade ou equivalência) são de 99% em todos os cenários, e as probabilidades de superioridade (poder) são de 72% e & 99% nos cenários de pequena e grande diferença, respectivamente.

Cronograma estimado

• Primo 2024: aprovações de autoridades e primeiro participante randomizado
• Primo 2025: análise da fase de viabilidade concluída
• Medio 2028: inclusão esperada do último participante se o ensaio continuar com o tamanho de amostra esperado no cenário de pequena diferença (ou seja, o maior tamanho de amostra esperado nos três cenários diferentes avaliados) (seção 19.9)
• Medio 2032: inclusão esperada do último participante se o ensaio continuar até o tamanho amostral máximo (n=14.000) (seção 19.9)
• Aproximadamente 3 meses após a inclusão do último participante: relatório primário sobre os resultados de 30 dias enviado
• Aproximadamente 6 meses após a inclusão do último participante: relatório sobre os resultados de 90 dias enviado
• Aproximadamente 9 meses após a inclusão do último participante: relatório enviado sobre os resultados de 180 dias