Empirisches Meropenem versus Piperacillin/Tazobactam für erwachsene Patienten mit Sepsis (EMPRESS)

Hintergrund Piperacillin/Tazobactam und Meropenem werden häufig als empirische Wirkstoffe für Patienten mit Sepsis oder septischem Schock eingesetzt. In einer kürzlich durchgeführten systematischen Überprüfung, in der die empirische und/oder endgültige Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam im Vergleich zu Meropenem bei Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen, einschließlich Sepsis und septischem Schock, verglichen wurde, wurde gezeigt, dass Piperacillin/Tazobactam aufgrund niedriger oder sehr niedriger Ergebnisse mit ungünstigeren Ergebnissen verbunden sein kann geringe Beweissicherheit. Derzeit ist unklar, ob Piperacillin/Tazobactam und Meropenem für Erwachsene mit Sepsis gleichermaßen wirksam und sicher sind.

Ziele: Bewertung der Auswirkungen von empirischem Meropenem im Vergleich zu Piperacillin/Tazobactam auf die Mortalität und andere für den Patienten wichtige Ergebnisse bei kritisch kranken Erwachsenen mit Sepsis.

Design: Von Forschern initiierte, internationale, randomisierte, offene, adaptive klinische Parallelgruppenstudie mit integrierter Machbarkeitsphase. Die EMPRESS-Studie wird adaptive Stoppregeln verwenden, um die Chance zu erhöhen, dass die Studie schlüssig ist, und eine reaktionsadaptive Randomisierung, um die Chance jedes Teilnehmers zu erhöhen, in den übergeordneten Interventionsarm randomisiert zu werden.

Einschluss- und Ausschlusskriterien Wir werden alle erwachsenen Patienten untersuchen, die schwer an Sepsis erkrankt sind und bei denen eine Indikation für eine empirische Behandlung mit Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam besteht. Wir werden Patienten mit vorheriger intravenöser Behandlung mit Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam für 24 Stunden oder länger ausschließen; bekannte Schwangerschaft; bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Beta-Lactam-Antibiotika; vermutete oder dokumentierte Infektion des Zentralnervensystems; bekannte Infektion oder Besiedlung mit Mikroorganismen mit erworbener Resistenz gegen Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam; aktuelle Verwendung von Valproat; Miteinschreibung in andere interventionelle Studien, bei denen Protokolle kollidieren; vorherige Randomisierung in EMPRESS; Es wird erwartet, dass die Einwilligung nach Aufklärung nach der Aufnahme nicht erreichbar ist. und Patienten, die unter Zwangsmaßnahmen stehen.

Experimentelle Intervention IV Meropenem 1 g dreimal täglich für bis zu 30 Tage.

Kontrollintervention IV Piperacillin/Tazobactam 4/0,5 g viermal täglich für bis zu 30 Tage.

Ergebnisse Das primäre Ergebnis ist die Gesamtmortalität 30 Tage nach der Randomisierung. Die sekundären Ergebnisse sind das Auftreten mindestens einer schwerwiegenden Nebenwirkung (d. h. anaphylaktische Reaktion auf IV Piperacillin/Tazobactam oder Meropenem, invasive Pilzinfektion, pseudomembranöse Kolitis oder toxische epidermale Nekrolyse) innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung; das Auftreten neuer Isolationsmaßnahmen aufgrund resistenter Bakterien innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung; Lebenstage ohne lebenserhaltende Maßnahmen (d. h. invasive mechanische Beatmung, Kreislaufunterstützung oder Nierenersatztherapie) von der Randomisierung bis zum 30. und 90. Tag; Tage am Leben und außerhalb des Krankenhauses von der Randomisierung bis zum 30. und 90. Tag; Gesamtmortalität am Tag 90 und 180; und gesundheitsbezogene Lebensqualität am Tag 180 unter Verwendung der EQ-5D-5L-Indexwerte und des EQ-VAS. Die Machbarkeitsergebnisse sind die Zeit bis zum Abschluss der Machbarkeitsphase (d. h. 200 randomisierte Teilnehmer), der Rekrutierungsanteil, der Anteil der Teilnehmer ohne Zustimmung zur Datennutzung, die Protokolleinhaltung und der Retentionsanteil.

Statistiken und Abbruchregeln Die Studie wird mit Bayes'schen statistischen Methoden analysiert, wobei die Primäranalysen in der Intention-to-Treat-Population durchgeführt werden. Die Ergebnisse werden mithilfe logistischer und linearer Regressionsmodelle analysiert, die an relevante Ausgangsmerkmale angepasst sind und neutral und schwach informativ für eher skeptische Priors sind. Die Ergebnisse werden als angepasste durchschnittliche Behandlungseffekte der Stichprobe dargestellt, wobei sowohl absolute (Risiko- und Mittelwertunterschiede) als auch relative (Risikoverhältnisse und Mittelwertverhältnisse) Unterschiede mit 95 % glaubwürdigen Intervallen und Nutzen-Schadens-Wahrscheinlichkeiten verwendet werden. Adaptive Analysen beginnen nach Abschluss der Nachbeobachtung und Datenerfassung für 400 Teilnehmer und alle weiteren 300 Teilnehmer bis zu einem Maximum von 14.000 Teilnehmern. Anpassungen basieren auf Daten für das primäre Ergebnis. EMPRESS verwendet konstante, symmetrische Stoppregeln für Unterlegenheit/Überlegenheit, die so kalibriert sind, dass die Fehlerquote vom Typ 1 bei 5 % bleibt. Darüber hinaus wird der Versuch aus Gründen der praktischen Gleichwertigkeit abgebrochen, wenn eine Wahrscheinlichkeit von 90 % besteht, dass der absolute Risikounterschied zwischen den Armen weniger als 2,5 %-Punkte beträgt. Eine eingeschränkte reaktionsadaptive Randomisierung wird verwendet, um eine Mindestzuteilungswahrscheinlichkeit von 40 % für beide Gruppen sicherzustellen.

Fehlende Daten werden unterstellt und relevante Sekundäranalysen, Sensitivitätsanalysen und Analysen der Heterogenität der Behandlungseffekte gemäß vordefinierter Basismerkmale werden durchgeführt, sobald die Studie beendet wurde.

Leistungskennzahlen für das Studiendesign Die Leistungsmerkmale wurden unter der Annahme einer Ereigniswahrscheinlichkeit von 25 % für den primären Endpunkt im Piperacillin/Tazobactam-Arm und von Szenarien ohne, mit kleinen und großen Unterschieden bewertet, die Ereigniswahrscheinlichkeiten von 25 %, 22,5 % und 20 % im Arm entsprechen Meropenem-Arm bzw. Die erwarteten (durchschnittlichen) Stichprobengrößen in diesen Szenarien betragen 5189, 5859 bzw. 2570. Die Wahrscheinlichkeiten der Schlüssigkeit (d. h. Überlegenheit oder Äquivalenz) liegen in allen Szenarien bei 99 %, und die Wahrscheinlichkeiten der Überlegenheit (Stärke) betragen 72 % bzw. 99 % in den Szenarien mit kleinen bzw. großen Unterschieden.

Geschätzter Zeitplan

• Primo 2024: behördliche Genehmigungen und erster Teilnehmer randomisiert
• Primo 2025: Machbarkeitsphasenanalyse abgeschlossen
• Medio 2028: erwartete Einbeziehung des letzten Teilnehmers, wenn der Versuch mit der erwarteten Stichprobengröße im Szenario mit kleinen Unterschieden fortgesetzt wird (d. h. der größten erwarteten Stichprobengröße unter den drei verschiedenen bewerteten Szenarien) (Abschnitt 19.9)
• Medio 2032: erwartete Einbeziehung des letzten Teilnehmers, wenn die Studie mit der maximalen Stichprobengröße (n=14.000) fortgesetzt wird (Abschnitt 19.9)
• Ungefähr 3 Monate nach Einschluss des letzten Teilnehmers: Vorlage des Primärberichts zu den 30-Tage-Ergebnissen
• Ungefähr 6 Monate nach Aufnahme des letzten Teilnehmers: Bericht über die 90-Tage-Ergebnisse eingereicht
• Ungefähr 9 Monate nach Aufnahme des letzten Teilnehmers: Bericht über die 180-Tage-Ergebnisse eingereicht