Empiryczny meropenem w porównaniu z piperacyliną/tazobaktamem u dorosłych pacjentów z sepsą (EMPRESS)

Tło Piperacylina z tazobaktamem i meropenem są powszechnie stosowane jako leki empiryczne u pacjentów z sepsą lub wstrząsem septycznym. W niedawnym przeglądzie systematycznym porównującym empiryczne i (lub) ostateczne leczenie piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z meropenemem u pacjentów z ciężkimi zakażeniami bakteryjnymi, w tym sepsą i wstrząsem septycznym, wykazano, że stosowanie piperacyliny z tazobaktamem może wiązać się z mniej korzystnymi wynikami w oparciu o niskie lub bardzo niskie niska pewność dowodów. Obecnie nie jest jasne, czy piperacylina z tazobaktamem i meropenem są równie skuteczne i bezpieczne u dorosłych chorych na sepsę.

Cele Ocena wpływu empirycznego meropenemu w porównaniu z piperacyliną/tazobaktamem na śmiertelność i inne istotne dla pacjenta wyniki u dorosłych chorych na sepsę w stanie krytycznym.

Projekt Zainicjowane przez badacza, międzynarodowe, prowadzone w grupach równoległych, randomizowane, otwarte, adaptacyjne badanie kliniczne ze zintegrowaną fazą badania wykonalności. W badaniu EMPRESS zastosowane zostaną zasady adaptacyjnego zatrzymywania, aby zwiększyć szansę, że badanie będzie rozstrzygające, oraz randomizacja dostosowana do odpowiedzi, aby zwiększyć szansę każdego uczestnika na randomizację do ramienia interwencji o najwyższej skuteczności.

Kryteria włączenia i wyłączenia Przeprowadzimy badanie przesiewowe wszystkich dorosłych pacjentów w stanie krytycznym z powodu posocznicy, u których występują wskazania do empirycznego leczenia meropenemem lub piperacyliną z tazobaktamem. Wykluczymy pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali dożylne leczenie meropenemem lub piperacyliną/tazobaktamem przez 24 godziny lub dłużej; znana ciąża; znana nadwrażliwość lub alergia na antybiotyki beta-laktamowe; podejrzenie lub udokumentowane zakażenie ośrodkowego układu nerwowego; znane zakażenie lub kolonizacja drobnoustrojem z nabytą opornością na meropenem lub piperacylinę/tazobaktam; aktualne zastosowanie walproinianu; wspólne włączenie się do innego badania interwencyjnego, w przypadku którego protokoły kolidują; poprzednia randomizacja w badaniu EMPRESS; oczekuje się, że po włączeniu świadoma zgoda będzie niemożliwa do uzyskania; oraz pacjentów, wobec których zastosowano środki przymusu.

Interwencja eksperymentalna Meropenem dożylnie 1 g trzy razy dziennie przez okres do 30 dni.

Interwencja kontrolna Piperacylina/tazobaktam dożylnie 4/0,5 g cztery razy na dobę przez okres do 30 dni.

Wyniki Głównym punktem końcowym jest śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 30 dni od randomizacji. Drugorzędnymi skutkami jest wystąpienie co najmniej jednej poważnej reakcji niepożądanej (tj. reakcji anafilaktycznej na dożylnie piperacylinę z tazobaktamem lub meropenemem, inwazyjne zakażenie grzybicze, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) w ciągu 30 dni od randomizacji; pojawienie się nowych środków ostrożności w zakresie izolacji ze względu na oporne bakterie w ciągu 30 dni od randomizacji; dni życia bez wsparcia przy życiu (tj. inwazyjnej wentylacji mechanicznej, wspomagania krążenia lub terapii nerkozastępczej) od randomizacji do 30. i 90. dnia; dni życia i poza szpitalem od randomizacji do 30. i 90. dnia; śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w 90. i 180. dniu; i jakość życia związaną ze stanem zdrowia w 180. dniu przy użyciu wartości indeksu EQ-5D-5L i EQ VAS. Wyniki dotyczące wykonalności obejmują czas do zakończenia fazy wykonalności (tj. randomizowanych 200 uczestników), odsetek rekrutacji, odsetek uczestników bez zgody na wykorzystanie danych, przestrzeganie protokołu i odsetek zatrzymania.

Statystyki i zasady zatrzymywania Badanie zostanie przeanalizowane przy użyciu metod statystycznych Bayesa, przy czym analizy pierwotne zostaną przeprowadzone w populacji, która ma zamiar leczyć. Wyniki zostaną przeanalizowane przy użyciu modeli regresji logistycznej i liniowej dostosowanych do odpowiednich cech wyjściowych oraz wcześniejszych neutralnych i słabo informacyjnych lub nieco sceptycznych. Wyniki zostaną zaprezentowane jako skorygowane średnie efekty leczenia z próbki, z wykorzystaniem zarówno różnic bezwzględnych (różnice ryzyka i średnich), jak i względnych (stosunki ryzyka i stosunki średnich) różnic z 95% wiarygodnymi przedziałami i prawdopodobieństwem korzyści/szkody. Analizy adaptacyjne rozpoczną się po zakończeniu działań następczych i zakończeniu gromadzenia danych w przypadku 400 uczestników i każdych kolejnych 300 uczestników, aż do maksymalnej liczby 14 000 uczestników. Dostosowania będą oparte na danych dotyczących głównego wyniku. EMPRESS użyje stałych, symetrycznych reguł zatrzymywania dla skali niższości/wyższości, skalibrowanych tak, aby utrzymać poziom błędu typu 1 na poziomie 5%. Co więcej, badanie zostanie zatrzymane ze względu na praktyczną równoważność, jeśli istnieje 90% prawdopodobieństwo, że bezwzględna różnica ryzyka między ramionami będzie mniejsza niż 2,5 punktu procentowego. W celu zapewnienia minimalnego prawdopodobieństwa przydziału do obu grup na poziomie 40% zostanie zastosowana ograniczona randomizacja dopasowująca się do odpowiedzi.

Brakujące dane zostaną przypisane, a po przerwaniu badania zostaną przeprowadzone odpowiednie analizy wtórne, analizy wrażliwości i analizy heterogeniczności efektów leczenia zgodnie z wcześniej określonymi charakterystykami wyjściowymi.

Metryki wydajności projektu badania Charakterystyki wydajności oceniano przy założeniu 25% prawdopodobieństwa zdarzenia dla głównego wyniku w grupie otrzymującej piperacylinę z tazobaktamem oraz scenariuszy bez, małych i dużych różnic odpowiadających prawdopodobieństwom zdarzeń wynoszącym 25%, 22,5% i 20% w grupie otrzymującej piperacylinę/tazobaktam. ramię meropenemu. Oczekiwana (średnia) wielkość próby w tych scenariuszach wynosi odpowiednio 5189, 5859 i 2570. Prawdopodobieństwa rozstrzygalności (tj. wyższości lub równoważności) wynoszą 99% we wszystkich scenariuszach, a prawdopodobieństwa przewagi (potęgi) wynoszą odpowiednio 72% i & 99% w scenariuszach z małą i dużą różnicą.

Szacowany harmonogram

• Primo 2024: zatwierdzenia władz i losowy wybór pierwszego uczestnika
• Primo 2025: zakończono analizę fazy wykonalności
• Medio 2028: oczekiwane włączenie ostatniego uczestnika, jeśli badanie będzie kontynuowane do oczekiwanej wielkości próby w scenariuszu małych różnic (tj. największej oczekiwanej wielkości próby w ramach trzech różnych ocenianych scenariuszy) (sekcja 19.9)
• Medio 2032: oczekiwane włączenie ostatniego uczestnika, jeśli badanie będzie kontynuowane do maksymalnej wielkości próby (n=14 000) (sekcja 19.9)
• Około 3 miesiące po włączeniu ostatniego uczestnika: przedłożono podstawowy raport na temat 30-dniowych wyników
• Około 6 miesięcy po włączeniu ostatniego uczestnika: przedłożono raport dotyczący 90-dniowych wyników
• Około 9 miesięcy po włączeniu ostatniego uczestnika: przedłożono raport dotyczący 180-dniowych wyników