Эмпирическое сравнение меропенема с пиперациллином/тазобактамом у взрослых пациентов с сепсисом (EMPRESS)

Актуальность проблемы Пиперациллин/тазобактам и меропенем обычно используются в качестве эмпирических препаратов у пациентов с сепсисом или септическим шоком. В недавнем систематическом обзоре, сравнивающем эмпирическое и/или радикальное лечение пиперациллином/тазобактамом и меропенемом у пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями, включая сепсис и септический шок, было показано, что пиперациллин/тазобактам может быть связан с менее благоприятными исходами в зависимости от низкой или очень низкой низкая достоверность доказательств. В настоящее время неясно, являются ли пиперациллин/тазобактам и меропенем одинаково эффективными и безопасными для взрослых с сепсисом.

Цели: оценить влияние эмпирического применения меропенема по сравнению с пиперациллином/тазобактамом на смертность и другие важные для пациента исходы у взрослых с сепсисом в критическом состоянии.

Дизайн Международное рандомизированное открытое адаптивное клиническое исследование в параллельных группах, инициированное исследователем, с интегрированной фазой технико-экономического обоснования. В исследовании EMPRESS будут использоваться правила адаптивной остановки, чтобы увеличить вероятность того, что исследование будет окончательным, и рандомизация, адаптирующаяся к ответу, чтобы увеличить шансы каждого участника быть рандомизированным в группу более высокого вмешательства.

Критерии включения и исключения Мы будем проверять всех взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии с сепсисом и имеющих показания к эмпирическому лечению меропенемом или пиперациллином/тазобактамом. Мы исключим пациентов, которым ранее внутривенно вводили меропенем или пиперациллин/тазобактам в течение 24 часов или более; известная беременность; известная гиперчувствительность или аллергия на бета-лактамные антибиотики; подозрение или документально подтвержденная инфекция центральной нервной системы; известная инфекция или колонизация микроорганизмами с приобретенной устойчивостью к меропенему или пиперациллину/тазобактаму; текущее использование вальпроата; совместное участие в других интервенционных исследованиях, протоколы которых противоречат друг другу; предыдущая рандомизация в ИМПЕРАТРИЦЕ; ожидается, что информированное согласие после включения будет недостижимо; и пациенты, к которым применяются принудительные меры.

Экспериментальное вмешательство: меропенем внутривенно по 1 г три раза в день в течение 30 дней.

Контрольное вмешательство: пиперациллин/тазобактам внутривенно по 4/0,5 г четыре раза в день в течение 30 дней.

Результаты. Первичным результатом является смертность от всех причин через 30 дней после рандомизации. Вторичными исходами являются возникновение по крайней мере одной серьезной нежелательной реакции (т. е. анафилактической реакции на внутривенное введение пиперациллина/тазобактама или меропенема, инвазивной грибковой инфекции, псевдомембранозного колита или токсического эпидермального некролиза) в течение 30 дней после рандомизации; появление новых мер предосторожности по изоляции из-за резистентных бактерий в течение 30 дней после рандомизации; дни жизни без жизнеобеспечения (т. е. инвазивной искусственной вентиляции легких, поддержки кровообращения или заместительной почечной терапии) от рандомизации до 30-го и 90-го дня; дни жизни и выхода из больницы с момента рандомизации до 30-го и 90-го дня; смертность от всех причин на 90-й и 180-й день; и качество жизни, связанное со здоровьем, на 180-й день с использованием значений индекса EQ-5D-5L и EQ VAS. Результатами технико-экономического обоснования являются время до завершения этапа технико-экономического обоснования (т. е. рандомизировано 200 участников), доля набора, доля участников без согласия на использование данных, соблюдение протокола и доля удержания.

Статистика и правила остановки Исследование будет анализироваться с использованием байесовских статистических методов, при этом первичный анализ будет проводиться среди пациентов, получающих лечение. Результаты будут проанализированы с использованием моделей логистической и линейной регрессии, скорректированных с учетом соответствующих исходных характеристик, а также нейтральных и слабоинформативных или несколько скептически настроенных априорных данных. Результаты будут представлены как скорректированные средние эффекты лечения по выборке с использованием как абсолютных (разница рисков и средних значений), так и относительных (отношения риска и соотношения средних) различий с 95%-ными достоверными интервалами и вероятностями пользы/вреда. Адаптивный анализ начнется после завершения последующего наблюдения и сбора данных для 400 участников и каждых последующих 300 участников, максимум до 14 000 участников. Адаптации будут основаны на данных по основному результату. EMPRESS будет использовать постоянные, симметричные правила остановки для определения неполноценности/превосходства, откалиброванные таким образом, чтобы поддерживать уровень ошибок 1-го типа на уровне 5%. Кроме того, исследование будет остановлено по причине практической эквивалентности, если существует 90% вероятность того, что абсолютная разница риска между группами составляет менее 2,5% пунктов. Ограниченная рандомизация с учетом ответа будет использоваться для обеспечения минимальной вероятности распределения в 40% для обеих групп.

Недостающие данные будут условны, и после прекращения исследования будут проведены соответствующие вторичные анализы, анализы чувствительности и анализ неоднородности эффектов лечения в соответствии с заранее определенными исходными характеристиками.

Показатели эффективности дизайна исследования. Характеристики эффективности оценивались с учетом вероятности события 25 % для основного исхода в группе пиперациллин/тазобактам и сценариев с отсутствием, малыми и большими различиями, соответствующими вероятностям событий 25 %, 22,5 % и 20 % в группе. меропенемовая рука соответственно. Ожидаемые (средние) размеры выборки по этим сценариям составляют 5189, 5859 и 2570 соответственно. Вероятности убедительности (т. е. превосходства или эквивалентности) составляют 99% во всех сценариях, а вероятности превосходства (силы) составляют 72% и & 99% в сценариях с малыми и большими различиями соответственно.

Ориентировочные сроки

• Primo 2024: одобрение властей и рандомизация первого участника
• Primo 2025: завершено технико-экономическое обоснование
• Medio 2028: ожидаемое включение последнего участника, если исследование продолжится до ожидаемого размера выборки в сценарии с малой разницей (т. е. наибольшего ожидаемого размера выборки при трех различных оцениваемых сценариях) (раздел 19.9)
• Medio 2032: ожидаемое включение последнего участника, если исследование продолжится до максимального размера выборки (n=14 000) (раздел 19.9)
• Примерно через 3 месяца после включения последнего участника: представлен первичный отчет о 30-дневных результатах.
• Примерно через 6 месяцев после включения последнего участника: представлен отчет о результатах за 90 дней.
• Примерно через 9 месяцев после включения последнего участника: представлен отчет о результатах за 180 дней.