Empirikus meropenem kontra piperacillin/tazobaktám szepszisben szenvedő felnőtt betegek számára (EMPRESS)

Háttér A piperacillin/tazobaktám és a meropenem általában empirikus szerként használatos szepszisben vagy szeptikus sokkban szenvedő betegeknél. Egy közelmúltban végzett szisztematikus áttekintésben, amelyben a piperacillin/tazobaktámmal és meropenemmel végzett empirikus és/vagy végleges kezelést hasonlították össze súlyos bakteriális fertőzésekben, köztük szepszisben és szeptikus sokkban szenvedő betegeknél, kimutatták, hogy a piperacillin/tazobaktám kevésbé kedvező kimenetelekkel járhat az alacsony vagy nagyon nagyon alacsony esetek miatt. a bizonyítékok alacsony bizonyossága. Jelenleg nem világos, hogy a piperacillin/tazobaktám és a meropenem egyformán hatékonyak és biztonságosak-e a szepszisben szenvedő felnőtteknél.

Célok A meropenem és piperacillin/tazobaktám empirikus hatásának felmérése a mortalitásra és más, a betegek számára fontos kimenetelekre szepszisben szenvedő, kritikus állapotú felnőtteknél.

Tervezés Kutató által kezdeményezett, nemzetközi, párhuzamos csoportos, randomizált, nyílt, adaptív klinikai vizsgálat integrált megvalósíthatósági fázissal. Az EMPRESS vizsgálat adaptív leállítási szabályokat alkalmaz annak érdekében, hogy növelje annak esélyét, hogy a vizsgálat meggyőző és válaszadaptív randomizálás legyen, hogy növelje az egyes résztvevők esélyét, hogy véletlenszerűen bekerüljenek a felsőbb beavatkozási karba.

Bevételi és kizárási kritériumok Minden olyan felnőtt beteget kiszűrünk, aki súlyos szepszisben szenved, és akinek javallata van meropenemmel vagy piperacillin/tazobaktámmal végzett empirikus kezelésre. Kizárjuk azokat a betegeket, akik korábban meropenemmel vagy piperacillin/tazobaktám intravénás kezelésben részesültek legalább 24 órán keresztül; ismert terhesség; béta-laktám antibiotikumokkal szembeni ismert túlérzékenység vagy allergia; gyanús vagy dokumentált központi idegrendszeri fertőzés; ismert fertőzés vagy kolonializáció olyan mikroorganizmussal, amely meropenemmel vagy piperacillin/tazobaktám szerzett rezisztenciával rendelkezik; a valproát jelenlegi alkalmazása; más intervenciós vizsgálatba való együttes beiratkozás, ahol a protokollok ütköznek; korábbi véletlenszerűsítés az EMPRESS-ben; tájékoztatáson alapuló beleegyezés a felvételt követően várhatóan nem szerezhető meg; és a kényszerintézkedések alatt álló betegek.

Kísérleti beavatkozás IV meropenem 1 g naponta háromszor, legfeljebb 30 napig.

Kontroll intervenció IV piperacillin/tazobaktám 4/0,5 g naponta négyszer, legfeljebb 30 napig.

Eredmények Az elsődleges kimenetel a véletlenszerű besorolást követő 30. napon bekövetkezett bármilyen okból bekövetkező halálozás. A másodlagos kimenetel az, ha legalább egy súlyos mellékhatás (azaz intravénás piperacillin/tazobaktám vagy meropenem anafilaxiás reakció, invazív gombás fertőzés, pszeudomembranosus colitis vagy toxikus epidermális nekrolízis) a randomizációt követő 30 napon belül jelentkezik; rezisztens baktériumok miatt új izolációs óvintézkedések előfordulása a randomizálást követő 30 napon belül; életben töltött napok életfenntartás (azaz invazív gépi lélegeztetés, keringéstámogatás vagy vesepótló kezelés) nélkül a randomizálástól a 30. és 90. napig; életben és kórházon kívüli napok a randomizálástól a 30. és 90. napig; minden ok miatti halálozás a 90. és 180. napon; és az egészséggel összefüggő életminőség a 180. napon az EQ-5D-5L indexértékek és az EQ VAS segítségével. A megvalósíthatósági eredmények a megvalósíthatósági szakasz befejezéséig eltelt idő (azaz 200 résztvevő véletlenszerű besorolása), a toborzás aránya, az adathasználathoz való hozzájárulással nem rendelkező résztvevők aránya, a protokoll betartása és a megtartási arány.

Statisztikák és leállítási szabályok A kísérletet Bayes-féle statisztikai módszerekkel elemezzük, az elsődleges elemzéseket a kezelési szándékú populációban végezzük. Az eredményeket logisztikus és lineáris regressziós modellekkel elemezzük, amelyek a releváns alapjellemzőkhöz igazodnak, és semlegesek és gyengén informatívak a kissé szkeptikus prioritásokhoz képest. Az eredményeket a minta korrigált átlagos kezelési hatásaiként mutatják be, mind az abszolút (kockázati és átlagos különbségek), mind a relatív (kockázati arányok és az átlagok arányai) különbségek felhasználásával, 95%-os hiteles intervallumokkal és az előny/ártalom valószínűségével. Az adaptív elemzések a nyomon követés és az adatgyűjtés befejezése után indulnak el 400 résztvevőnél és minden további 300 résztvevőnél, maximum 14 000 résztvevőnél. Az adaptációk az elsődleges eredmény adatain alapulnak. Az EMPRESS állandó, szimmetrikus leállítási szabályokat fog használni az alsóbbrendűségre/felsőbbrendűségre úgy kalibrálva, hogy az 1-es típusú hibaarányt 5%-on tartsa. Továbbá a gyakorlati egyenértékűség érdekében a vizsgálatot leállítják, ha 90% a valószínűsége annak, hogy a karok közötti abszolút kockázati különbség kevesebb, mint 2,5 százalékpont. Korlátozott válasz-adaptív randomizálást alkalmazunk annak érdekében, hogy mindkét csoport számára 40%-os minimális allokációs valószínűséget biztosítsunk.

A hiányzó adatok imputálásra kerülnek, és a vizsgálat leállítása után releváns másodlagos elemzéseket, érzékenységi elemzéseket és a kezelési hatások heterogenitásának elemzését végzik el az előre meghatározott alapjellemzők szerint.

Próbatervezési teljesítménymérők A teljesítményjellemzőket 25%-os eseményvalószínűséget feltételezve az elsődleges kimenetelre vonatkozóan a piperacillin/tazobaktám karon, valamint olyan forgatókönyveket, amelyekben nincs, kis és nagy különbségek 25%-os, 22,5%-os és 20%-os eseményvalószínűségnek feleltek meg. meropenem kar, ill. Ezekben a forgatókönyvekben a várható (átlagos) mintanagyság 5189, 5859 és 2570. A meggyőződés (azaz a felsőbbrendűség vagy egyenértékűség) valószínűsége minden forgatókönyvben 99%, a felsőbbrendűség (hatalom) valószínűsége pedig 72%, illetve & 99% a kis, illetve a nagy különbség forgatókönyvében.

Becsült idővonal

• Primo 2024: hatósági jóváhagyások és az első résztvevő véletlenszerű besorolása
• Primo 2025: a megvalósíthatósági szakasz elemzése befejeződött
• Medio 2028: az utolsó résztvevő várható bevonása, ha a kísérlet a kis különbségű forgatókönyvben a várt mintamérettel folytatódik (azaz a legnagyobb várható mintaméret a három különböző értékelt forgatókönyv szerint) (19.9. szakasz)
• Medio 2032: az utolsó résztvevő várható bevonása, ha a próba a maximális mintaszámig (n=14 000) folytatódik (19.9. szakasz)
• Körülbelül 3 hónappal az utolsó résztvevő felvétele után: a 30 napos eredményekről benyújtott elsődleges jelentés
• Körülbelül 6 hónappal az utolsó résztvevő felvétele után: jelentés a 90 napos eredményekről
• Körülbelül 9 hónappal az utolsó résztvevő felvétele után: jelentés a 180 napos eredményekről