Meropenem empirico contro piperacillina/tazobactam per pazienti adulti con sepsi (EMPRESS)

Background Piperacillina/tazobactam e meropenem sono comunemente usati come agenti empirici per pazienti con sepsi o shock settico. In una recente revisione sistematica che ha confrontato il trattamento empirico e/o definitivo con piperacillina/tazobactam rispetto a meropenem per pazienti con gravi infezioni batteriche, inclusi sepsi e shock settico, è stato dimostrato che piperacillina/tazobactam può essere associato a esiti meno favorevoli sulla base di risultati bassi o molto elevati. scarsa certezza delle prove. Al momento, non è chiaro se piperacillina/tazobactam e meropenem siano ugualmente efficaci e sicuri per gli adulti affetti da sepsi.

Obiettivi Valutare gli effetti empirici di meropenem rispetto a piperacillina/tazobactam sulla mortalità e su altri esiti importanti per il paziente negli adulti critici con sepsi.

Progettazione Sperimentazione clinica avviata dal ricercatore, internazionale, a gruppi paralleli, randomizzata, in aperto, adattiva con una fase di fattibilità integrata. Lo studio EMPRESS utilizzerà regole di arresto adattative per aumentare la possibilità che lo studio sia conclusivo e una randomizzazione adattativa alla risposta per aumentare la possibilità di ciascun partecipante di essere randomizzato al braccio di intervento superiore.

Criteri di inclusione ed esclusione Esamineremo tutti i pazienti adulti critici con sepsi e che hanno indicazione per il trattamento empirico con meropenem o piperacillina/tazobactam. Escluderemo i pazienti con precedente trattamento endovenoso con meropenem o piperacillina/tazobactam per 24 ore o più; gravidanza nota; nota ipersensibilità o allergia agli antibiotici beta-lattamici; infezione sospetta o documentata del sistema nervoso centrale; infezione o colonizzazione nota da parte di microrganismi con resistenza acquisita al meropenem o alla piperacillina/tazobactam; uso attuale del valproato; co-arruolamento in altri studi interventistici in cui i protocolli si scontrano; precedente randomizzazione in EMPRESS; si prevede che il consenso informato a seguito dell'inclusione non sarà ottenibile; e pazienti sottoposti a misure coercitive.

Intervento sperimentale IV meropenem 1 g tre volte al giorno per un massimo di 30 giorni.

Intervento di controllo EV piperacillina/tazobactam 4/0,5 g quattro volte al giorno per un massimo di 30 giorni.

Risultati L'esito primario era la mortalità per tutte le cause a 30 giorni dalla randomizzazione. Gli esiti secondari sono il verificarsi di almeno una reazione avversa grave (ad esempio, reazione anafilattica a piperacillina/tazobactam o meropenem IV, infezione fungina invasiva, colite pseudomembranosa o necrolisi epidermica tossica) entro 30 giorni dalla randomizzazione; il verificarsi di nuove precauzioni di isolamento dovute a batteri resistenti entro 30 giorni dalla randomizzazione; giorni di vita senza supporto vitale (vale a dire, ventilazione meccanica invasiva, supporto circolatorio o terapia sostitutiva renale) dalla randomizzazione al giorno 30 e 90; giorni di vita e di degenza ospedaliera dalla randomizzazione ai giorni 30 e 90; mortalità per tutte le cause ai giorni 90 e 180; e qualità della vita correlata alla salute al giorno 180 utilizzando i valori dell'indice EQ-5D-5L e l'EQ VAS. I risultati di fattibilità sono il tempo necessario al completamento della fase di fattibilità (vale a dire, 200 partecipanti randomizzati), la proporzione di reclutamento, la percentuale di partecipanti senza consenso all'uso dei dati, l'aderenza al protocollo e la proporzione di conservazione.

Statistiche e regole di interruzione Lo studio sarà analizzato utilizzando metodi statistici bayesiani con le analisi primarie condotte nella popolazione intenzionale. I risultati saranno analizzati utilizzando modelli di regressione logistica e lineare aggiustati per le caratteristiche di base rilevanti e per precedenti neutri e da poco informativi a un po' scettici. I risultati saranno presentati come effetti medi del trattamento del campione aggiustato utilizzando differenze sia assolute (differenze di rischio e medie) che relative (rapporti di rischio e rapporti di medie) con intervalli credibili del 95% e probabilità di beneficio/danno. Le analisi adattive inizieranno dopo il follow-up e la raccolta dei dati si concluderà per 400 partecipanti e ogni 300 partecipanti successivi fino a un massimo di 14.000 partecipanti. Gli adattamenti saranno basati sui dati per l'esito primario. EMPRESS utilizzerà regole di arresto costanti e simmetriche per inferiorità/superiorità calibrate per mantenere il tasso di errore di tipo 1 al 5%. Inoltre, lo studio verrà interrotto per equivalenza pratica se esiste una probabilità del 90% che la differenza di rischio assoluto tra i bracci sia inferiore a 2,5 punti. Verrà utilizzata una randomizzazione ristretta e adattativa alla risposta per garantire una probabilità di assegnazione minima del 40% a entrambi i gruppi.

I dati mancanti verranno imputati e, una volta interrotto lo studio, verranno effettuate analisi secondarie pertinenti, analisi di sensibilità e analisi di eterogeneità negli effetti del trattamento in base alle caratteristiche di base predefinite.

Metriche di prestazione del disegno dello studio Le caratteristiche di prestazione sono state valutate presupponendo una probabilità di evento del 25% per l'esito primario nel braccio piperacillina/tazobactam e scenari con differenze nessuna, piccola e grande corrispondenti a probabilità di evento del 25%, 22,5% e 20% nel braccio piperacillina/tazobactam. braccio del meropenem, rispettivamente. Le dimensioni (medie) del campione previste in questi scenari sono rispettivamente 5189, 5859 e 2570. Le probabilità di conclusione (cioè superiorità o equivalenza) sono del 99% in tutti gli scenari e le probabilità di superiorità (potere) sono del 72% e & 99% rispettivamente negli scenari con differenza piccola e grande.

Cronologia stimata

• Primo 2024: approvazioni delle autorità e randomizzazione del primo partecipante
• Primo 2025: conclusa la fase di fattibilità
• Medio 2028: inclusione prevista dell'ultimo partecipante se la sperimentazione continua con la dimensione del campione prevista nello scenario con piccola differenza (ovvero, la dimensione del campione prevista più grande nei tre diversi scenari valutati) (sezione 19.9)
• Medio 2032: inclusione prevista dell'ultimo partecipante se lo studio continua fino alla dimensione massima del campione (n = 14.000) (sezione 19.9)
• Circa 3 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo partecipante: presentato il rapporto principale sui risultati a 30 giorni
• Circa 6 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo partecipante: rapporto presentato sui risultati a 90 giorni
• Circa 9 mesi dopo l'inclusione dell'ultimo partecipante: presentato il rapporto sui risultati a 180 giorni