Empirisch Meropenem versus piperacilline/tazobactam voor volwassen patiënten met sepsis (EMPRESS)

Achtergrond Piperacilline/tazobactam en meropenem worden vaak gebruikt als empirische middelen voor patiënten met sepsis of septische shock. In een recente systematische review waarin de empirische en/of definitieve behandeling met piperacilline/tazobactam werd vergeleken met meropenem voor patiënten met ernstige bacteriële infecties, waaronder sepsis en septische shock, werd aangetoond dat piperacilline/tazobactam in verband kan worden gebracht met minder gunstige resultaten op basis van lage of zeer lage bewijszekerheid. Op dit moment is het onduidelijk of piperacilline/tazobactam en meropenem even effectief en veilig zijn voor volwassenen met sepsis.

Doelstellingen Het beoordelen van de effecten van empirisch meropenem versus piperacilline/tazobactam op de mortaliteit en andere voor de patiënt belangrijke uitkomsten bij ernstig zieke volwassenen met sepsis.

Ontwerp Door onderzoekers geïnitieerde, internationale, gerandomiseerde, open-label, adaptieve klinische studie met parallelle groepen, met een geïntegreerde haalbaarheidsfase. De EMPRESS-studie zal gebruik maken van adaptieve stopregels om de kans te vergroten dat de studie overtuigend zal zijn, en van respons-adaptieve randomisatie om de kans van elke deelnemer om te worden gerandomiseerd naar de superieure interventie-arm te vergroten.

Inclusie- en exclusiecriteria We zullen alle volwassen patiënten screenen die ernstig ziek zijn met sepsis en die een indicatie hebben voor een empirische behandeling met meropenem of piperacilline/tazobactam. We zullen patiënten uitsluiten die een voorafgaande intraveneuze behandeling met meropenem of piperacilline/tazobactam gedurende 24 uur of langer hebben ondergaan; bekende zwangerschap; bekende overgevoeligheid of allergie voor bètalactamantibiotica; vermoedelijke of gedocumenteerde infectie van het centrale zenuwstelsel; bekende infectie of kolonisatie met een micro-organisme met verworven resistentie tegen meropenem of piperacilline/tazobactam; huidig ​​gebruik van valproaat; mede-inschrijving in een ander interventioneel onderzoek waarbij protocollen botsen; eerdere randomisatie in EMPRESS; geïnformeerde toestemming na opname zal naar verwachting niet verkrijgbaar zijn; en patiënten tegen wie dwangmaatregelen gelden.

Experimentele interventie IV meropenem 1 g driemaal daags gedurende maximaal 30 dagen.

Controle-interventie IV piperacilline/tazobactam 4/0,5 g viermaal daags gedurende maximaal 30 dagen.

Resultaten De primaire uitkomstmaat is sterfte door alle oorzaken 30 dagen na randomisatie. De secundaire uitkomsten zijn het optreden van ten minste één ernstige bijwerking (d.w.z. anafylactische reactie op IV piperacilline/tazobactam of meropenem, invasieve schimmelinfectie, pseudomembraneuze colitis of toxische epidermale necrolyse) binnen 30 dagen na randomisatie; het optreden van nieuwe isolatievoorzorgsmaatregelen als gevolg van resistente bacteriën binnen 30 dagen na randomisatie; dagen levend zonder levensondersteuning (d.w.z. invasieve mechanische beademing, ondersteuning van de bloedsomloop of nierfunctievervangende therapie) vanaf randomisatie tot dag 30 en 90; dagen in leven en buiten het ziekenhuis vanaf randomisatie tot dag 30 en 90; sterfte door alle oorzaken op dag 90 en 180; en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op dag 180 met behulp van EQ-5D-5L-indexwaarden en EQ VAS. De haalbaarheidsresultaten zijn de tijd tot voltooiing van de haalbaarheidsfase (d.w.z. 200 gerandomiseerde deelnemers), rekruteringspercentage, percentage deelnemers zonder toestemming voor het gebruik van gegevens, naleving van het protocol en retentiepercentage.

Statistieken en stopregels Het onderzoek zal worden geanalyseerd met behulp van Bayesiaanse statistische methoden, waarbij de primaire analyses worden uitgevoerd in de 'intention-to-treat'-populatie. De resultaten zullen worden geanalyseerd met behulp van logistieke en lineaire regressiemodellen, aangepast voor relevante basiskenmerken en neutrale en zwak informatieve tot enigszins sceptische priors. De resultaten zullen worden gepresenteerd als aangepaste steekproefgemiddelde behandelingseffecten, waarbij gebruik wordt gemaakt van zowel absolute (risico- en gemiddelde verschillen) als relatieve (risicoverhoudingen en verhoudingen van gemiddelden) verschillen met 95% geloofwaardige intervallen en kansen op voordeel/schade. Adaptieve analyses starten na de follow-up en de gegevensverzameling voor 400 deelnemers en elke volgende 300 deelnemers tot een maximum van 14.000 deelnemers. Aanpassingen zullen gebaseerd zijn op gegevens voor de primaire uitkomstmaat. EMPRESS zal constante, symmetrische stopregels voor inferioriteit/superioriteit gebruiken, gekalibreerd om het type 1-foutenpercentage op 5% te houden. Verder zal de proef vanwege praktische gelijkwaardigheid worden stopgezet als er een kans van 90% is dat het absolute risicoverschil tussen de armen minder dan 2,5%-punten bedraagt. Er zal gebruik worden gemaakt van beperkte respons-adaptieve randomisatie om een ​​minimale toewijzingskans van 40% aan beide groepen te garanderen.

Ontbrekende gegevens zullen worden geïmputeerd, en relevante secundaire analyses, gevoeligheidsanalyses en analyses van heterogeniteit in behandelingseffecten volgens vooraf gedefinieerde basiskenmerken zullen worden uitgevoerd zodra het onderzoek is stopgezet.

Prestatiegegevens van het proefontwerp De prestatiekenmerken werden geëvalueerd uitgaande van een gebeurteniskans van 25% voor de primaire uitkomst in de piperacilline/tazobactam-arm en scenario's, waarbij geen, kleine en grote verschillen overeenkomen met een gebeurteniswaarschijnlijkheid van 25%, 22,5% en 20% in de behandelgroep. meropenem-arm, respectievelijk. De verwachte (gemiddelde) steekproefomvang onder deze scenario's is respectievelijk 5189, 5859 en 2570. De kansen op overtuigendheid (d.w.z. superioriteit of gelijkwaardigheid) zijn 99% in alle scenario's, en de kansen op superioriteit (macht) zijn respectievelijk 72% en & 99% in de scenario's met kleine en grote verschillen.

Geschatte tijdlijn

• Primo 2024: goedkeuringen van autoriteiten en eerste deelnemer gerandomiseerd
• Primo 2025: analyse van de haalbaarheidsfase afgerond
• Medio 2028: verwachte opname van de laatste deelnemer als het onderzoek doorgaat tot de verwachte steekproefomvang in het scenario met een klein verschil (d.w.z. de grootste verwachte steekproefomvang onder de drie verschillende beoordeelde scenario's) (paragraaf 19.9)
• Medio 2032: verwachte inclusie van de laatste deelnemer als de proef doorgaat tot de maximale steekproefomvang (n=14.000) (paragraaf 19.9)
• Ongeveer 3 maanden na opname van de laatste deelnemer: primair rapport over 30-dagenresultaten ingediend
• Ongeveer 6 maanden na inclusie van de laatste deelnemer: rapport over 90-dagenresultaten ingediend
• Ongeveer 9 maanden na opname van de laatste deelnemer: rapport over de resultaten na 180 dagen ingediend