Empirisk Meropenem versus Piperacillin/Tazobactam for voksne pasienter med sepsis (EMPRESS)

Bakgrunn Piperacillin/tazobactam og meropenem brukes ofte som empiriske midler for pasienter med sepsis eller septisk sjokk. I en nylig systematisk oversikt som sammenlignet empirisk og/eller definitiv behandling med piperacillin/tazobactam versus meropenem for pasienter med alvorlige bakterielle infeksjoner, inkludert sepsis og septisk sjokk, ble det vist at piperacillin/tazobactam kan være assosiert med mindre gunstige utfall basert på lave eller svært lave resultater. lav bevissikkerhet. Foreløpig er det uklart om piperacillin/tazobactam og meropenem er like effektive og trygge for voksne med sepsis.

Mål Å vurdere effekten av empirisk meropenem vs. piperacillin/tazobactam på dødelighet og andre pasientviktige utfall hos kritisk syke voksne med sepsis.

Design Investigator-initiert, internasjonal, parallell-gruppe, randomisert, åpen, adaptiv klinisk studie med en integrert gjennomførbarhetsfase. EMPRESS-utprøvingen vil bruke adaptive stoppregler for å øke sjansen for at studien vil være konklusjon og responstilpasset randomisering for å øke hver enkelt deltakers sjanse for å bli randomisert til den overordnede intervensjonsarmen.

Inklusjons- og eksklusjonskriterier Vi vil screene alle voksne pasienter som er kritisk syke med sepsis og som har indikasjon for empirisk behandling med meropenem eller piperacillin/tazobactam. Vi vil ekskludere pasienter med tidligere intravenøs behandling med meropenem eller piperacillin/tazobactam i 24 timer eller mer; kjent graviditet; kjent overfølsomhet eller allergi mot betalaktamantibiotika; mistenkt eller dokumentert infeksjon i sentralnervesystemet; kjent infeksjon eller kolonialisering med mikroorganismer med ervervet resistens mot meropenem eller piperacillin/tazobactam; nåværende bruk av valproat; samtidig påmelding i andre intervensjonsstudier der protokoller kolliderer; tidligere randomisering i EMPRESS; informert samtykke etter inkludering forventes å være uoppnåelig; og pasienter som er under tvangsmidler.

Eksperimentell intervensjon IV meropenem 1 g tre ganger daglig i opptil 30 dager.

Kontrollintervensjon IV piperacillin/tazobactam 4/0,5 g fire ganger daglig i opptil 30 dager.

Utfall Det primære utfallet er dødelighet av alle årsaker 30 dager etter randomisering. De sekundære utfallene er forekomst av minst én alvorlig bivirkning (dvs. anafylaktisk reaksjon på IV piperacillin/tazobactam eller meropenem, invasiv soppinfeksjon, pseudomembranøs kolitt eller toksisk epidermal nekrolyse) innen 30 dager etter randomisering; forekomsten av nye forholdsregler for isolasjon på grunn av resistente bakterier innen 30 dager etter randomisering; dager i live uten livstøtte (dvs. invasiv mekanisk ventilasjon, sirkulasjonsstøtte eller nyreerstatningsterapi) fra randomisering til dag 30 og 90; dager i live og utenfor sykehus fra randomisering til dag 30 og 90; dødelighet av alle årsaker på dag 90 og 180; og helserelatert livskvalitet på dag 180 ved bruk av EQ-5D-5L indeksverdier og EQ VAS. Gjennomførbarhetsresultatene er tid til fullføring av gjennomførbarhetsfasen (dvs. 200 deltakere randomisert), rekrutteringsprosent, andel deltakere uten samtykke til bruk av data, protokolloverholdelse og oppbevaringsandel.

Statistikk og stopperegler Forsøket vil bli analysert ved hjelp av Bayesianske statistiske metoder med primæranalysene utført i intensjon-å-behandle populasjonen. Resultatene vil bli analysert ved hjelp av logistiske og lineære regresjonsmodeller justert for relevante grunnlinjekarakteristikker og nøytrale og svakt informative til noe skeptiske tidligere. Resultatene vil bli presentert som justerte utvalgsgjennomsnittlige behandlingseffekter ved bruk av både absolutte (risiko- og gjennomsnittsforskjeller) og relative (risikoforhold og gjennomsnittsforhold) med 95 % troverdige intervaller og sannsynligheter for nytte/skade. Adaptive analyser vil starte etter oppfølging og datainnsamling for 400 deltakere og hver påfølgende 300 deltaker opp til maksimalt 14 000 deltakere. Tilpasninger vil være basert på data for primærresultatet. EMPRESS vil bruke konstante, symmetriske stoppregler for underlegenhet/overlegenhet kalibrert for å holde type 1 feilraten på 5 %. Videre vil rettssaken bli stoppet for praktisk ekvivalens dersom det er 90 % sannsynlighet for at den absolutte risikoforskjellen mellom armene er mindre enn 2,5 %-poeng. Begrenset responstilpasset randomisering vil bli brukt for å sikre minimum allokeringssannsynligheter på 40 % til begge grupper.

Manglende data vil bli imputert, og relevante sekundære analyser, sensitivitetsanalyser og analyser av heterogenitet i behandlingseffekter i henhold til forhåndsdefinerte baseline-karakteristikker vil bli utført når studien er stoppet.

Ytelsesberegninger for forsøksdesign Ytelseskarakteristikker ble evaluert ved å anta en 25 % hendelsessannsynlighet for det primære utfallet i piperacillin/tazobactam-armen og scenarier med ingen, små og store forskjeller tilsvarende hendelsessannsynligheter på 25 %, 22,5 % og 20 % i meropenem arm, henholdsvis. De forventede (gjennomsnittlige) utvalgsstørrelsene under disse scenariene er henholdsvis 5189, 5859 og 2570. Sannsynlighetene for konklusjon (dvs. overlegenhet eller ekvivalens) er 99 % i alle scenarier, og sannsynligheten for overlegenhet (makt) er henholdsvis 72 % og & 99 % i scenariene med liten og stor forskjell.

Estimert tidslinje

• Primo 2024: myndighetsgodkjenninger og første deltaker randomisert
• Primo 2025: gjennomførbarhetsfaseanalyse avsluttet
• Medio 2028: forventet inkludering av den siste deltakeren hvis forsøket fortsetter til forventet utvalgsstørrelse i scenariet med liten forskjell (dvs. den største forventede utvalgsstørrelsen under de tre forskjellige scenariene vurdert) (avsnitt 19.9)
• Medio 2032: forventet inkludering av den siste deltakeren hvis forsøket fortsetter til maksimal prøvestørrelse (n=14 000) (avsnitt 19.9)
• Omtrent 3 måneder etter inkludering av siste deltaker: primærrapport om 30-dagers utfall sendt inn
• Omtrent 6 måneder etter inkludering av siste deltaker: rapport om 90-dagers utfall sendt inn
• Omtrent 9 måneder etter inkludering av siste deltaker: rapport om 180-dagers utfall sendt inn