TRAUMED - et klinisk forsøg med akut ankelforstuvning (TRAUMED)

Laterale ankelforstuvninger er de mest udbredte muskuloskeletale skader i fysisk aktive populationer. De har også en høj prævalens i den generelle befolkning og udgør en betydelig sundhedsbyrde. Skademekanismen er karakteriseret ved en højhastighedsinversion og intern rotation af ankel/fodkomplekset. Behandlingen af ​​akut lateral ankelforstuvning er ret variabel, hvor mange patienter vender tilbage til aktivitet i løbet af kort tid; dog kan halvdelen af ​​den berørte befolkning aldrig søge indledende pleje. Utilstrækkelig behandling af ankelforstuvninger kan føre til kroniske problemer såsom nedsat bevægelighed, smerter og ustabilitet i leddene.

Kontrollerede forsøg med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) hos patienter med ankelforstuvning viste, at sammenlignet med placebo var NSAID'er forbundet med forbedret smertekontrol og -funktion, nedsat hævelse og hurtigere tilbagevenden til aktivitet. Diclofenac anses i mellemtiden for at være guldstandarden i behandlingen af ​​ledforstuvninger og andre tilstande. Topisk diclofenac tolereres godt og er forbundet med færre bivirkninger end andre topiske NSAID'er, for det meste mild, let opløselig lokal hudirritation.

Det nuværende forsøg er designet til at demonstrere den overlegne effektivitet af Traumed®-gel versus placebo og til at vurdere Traumed®-gelens non-inferioritet sammenlignet med diclofenac-gel. Efter evaluering af indgangskriterier vil patienter blive randomiseret til undersøgelsesbehandling, som vil være Traumed® gel eller diclofenac gel eller matchende placebo gel, administreret lokalt på skadesområdet, 3 gange dagligt i 7 dage. Efter afslutningen af ​​7-dages behandlingsfasen vil patienterne blive fulgt op i yderligere 7 dage. Følgelig vil hele forsøgets varighed for hver patient være 14 dage.

Patienterne vil modtage paracetamol (acetaminophen) 500 mg/tabletter som redningsmedicin, der skal tages til smertelindring, når det er nødvendigt.

Alle patienter vil modtage blød støtte (elastisk bandage). Grad 2 patienter vil modtage en semi-stiv aftagelig bøjle på dag 7.

Primære og sekundære resultater er opført separat efter behov. Alle statistiske test vil være tosidede med et signifikansniveau på alfa =0,05, medmindre andet er angivet.

Bekræftende analyser

1. Area Under the Curve (AUC) for smerter ved passiv bevægelse i Visual Analog Scale (VAS) fra baseline til dag 4 (test for overlegenhed, Traumed® gel versus placebo), Fuldt analysesæt (FAS).
2. AUC for smerter ved passiv bevægelse i VAS fra baseline til dag 4 (test for non-inferioritet, Traumed® gel versus diclofenac gel), Per-Protocol (PP) analysesæt.

Hvis den første a priori ordnede test (overlegenhed) viser statistisk signifikans, kan den efterfølgende hypotese (non-inferioritet) så testes individuelt på en bekræftende måde efter princippet om a priori ordnede hypoteser.

Klinisk sikkerhed vil blive behandlet ved at vurdere bivirkninger (AE'er), fysiske undersøgelser, vitale tegn og efter behov laboratorievurderinger på en beskrivende måde.

Estimering af prøvestørrelsen er baseret på den primære effektivitetsvariabel, AUC for smerter ved passiv bevægelse, målt ved VAS fra baseline til dag 4. En tosidet test af lighed mellem forsøgslægemidlet (Traumed® gel) og komparatoren (placebo). på niveau 0,05 baseret på en forventet behandlingsforskel i rå skala på AUC 25 [mm x dage] og en almindelig standardafvigelse på AUC 75 [mm x dage] for responsvariablerne (genudtrykt for ikke-parametrisk evaluering i form af Mann-Whitney (MW)-statistik som MW = 0,6, opnår en effekt på mindst 90 % for parametrisk førstelinjeanalyse såvel som for andenlinjes ikke-parametrisk analyse, hvis prøvestørrelsen er indstillet til 291 patienter for Traumed®-gelgruppen og til 146 patienter for placebogruppen.

På grund af et yderligere sikkerhedskrav om, at AE'er med incidensniveau på 1 % for Traumed® gel findes under forsøget med sandsynlighed 95 %, kræves 299 patienter til Traumed® gelgruppen. Forudsat en frafaldsrate fra sikkerhedsanalysesættet på ca. 4 % er der behov for en mængde på 312 randomiserede patienter i Traumed® gelgruppen. Med et allokeringsforhold på 2:1:1 (Traumed® gel : diclofenac gel : placebo gel) opnås 156 patienter i diclofenac gel- og placebogruppen hver, det vil sige i alt 624 patienter med akut ensidig grad 1 eller grad 2 forstuvning af den laterale ankel.

Under de tyske lokale myndigheders inspektioner i rekrutteringsfasen i 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf i den tyske forbundsstat Nordrhein-Westfalen, NRW) blev det erkendt, at der kunne have været en mulig krænkelse af den foruddefinerede 'blindende firewall' beskrevet i protokollen på nogle tidspunkter. placeringer.

Alle steder blev grundigt kontrolleret for at opdage enhver risiko for utilsigtet afblænding, som i sidste ende ikke blev fundet. For at udelukke enhver risiko ved at inkludere disse patienter, anbefalede den tyske tilsynsmyndighed (Federal Institute for Drugs and Medical Devices) kun at inkludere de tilfælde i den endelige analyse, hvor blinding kunne bekræftes 100 %.

For at sikre forsøgets foruddefinerede styrke til forsøgets mål, herunder den bekræftende test for non-inferioritet (Traumed® gel sammenlignet med diclofenac gel), som er baseret på Per-Protocol Analysis Set (PP), en prøve Størrelsesforøgelse er indført for at kompensere for sager, for hvem vedligeholdelse af blændende procedurer kan være blevet kompromitteret og dermed repræsenterer en større protokolovertrædelse (udelukkelse fra PP-analyse).

Som kompensation vil den endelige prøvestørrelse blive udvidet til 202 patienter for diclofenac- og placebo-gruppen hver, og til 404 patienter for Traumed®-gelgruppen, hvilket resulterer i en ny total på 808 patienter.

Analyserne vil være baseret på sikkerhedsanalysen, den fulde analyse og analysesættene pr. protokol. Definitionerne af analysesættene følger dem, der er angivet i ICH E9 guideline (CMP/ICH/363/96).