TRAUMED – eine klinische Studie zur akuten Knöchelverstauchung (TRAUMED)

Seitliche Verstauchungen des Sprunggelenks sind die häufigsten Muskel-Skelett-Verletzungen bei körperlich aktiven Bevölkerungsgruppen. Sie haben auch eine hohe Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung und stellen eine erhebliche Belastung für die Gesundheitsversorgung dar. Der Verletzungsmechanismus ist durch eine Hochgeschwindigkeitsinversion und Innenrotation des Knöchel-/Fußkomplexes gekennzeichnet. Die Behandlung einer akuten lateralen Knöchelverstauchung ist sehr unterschiedlich, wobei viele Patienten innerhalb kurzer Zeit wieder aktiv werden; Allerdings wird die Hälfte der betroffenen Bevölkerung möglicherweise nie eine Erstversorgung in Anspruch nehmen. Eine unzureichende Behandlung von Knöchelverstauchungen kann zu chronischen Problemen wie eingeschränkter Beweglichkeit, Schmerzen und Gelenkinstabilität führen.

Kontrollierte Studien mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) bei Patienten mit Knöchelverstauchung zeigten, dass NSAIDs im Vergleich zu Placebo mit einer verbesserten Schmerzkontrolle und -funktion, einer geringeren Schwellung und einer schnelleren Rückkehr zur Aktivität verbunden waren. Diclofenac gilt mittlerweile als Goldstandard in der Behandlung von Gelenkszerrungen und anderen Erkrankungen. Topisches Diclofenac ist gut verträglich und hat weniger Nebenwirkungen als andere topische NSAIDs, meist leichte, leicht zu behebende lokale Hautreizungen.

Die aktuelle Studie soll die überlegene Wirksamkeit von Traumed®-Gel gegenüber Placebo nachweisen und die Nichtunterlegenheit von Traumed®-Gel im Vergleich zu Diclofenac-Gel beurteilen. Nach Auswertung der Aufnahmekriterien werden die Patienten randomisiert einer Prüfbehandlung zugeteilt, bei der es sich um Traumed®-Gel oder Diclofenac-Gel oder ein passendes Placebo-Gel handelt, das 7 Tage lang dreimal täglich lokal auf den Bereich der Verletzung verabreicht wird. Nach Ende der 7-tägigen Behandlungsphase werden die Patienten weitere 7 Tage nachbeobachtet. Folglich beträgt die gesamte Versuchsdauer für jeden Patienten 14 Tage.

Die Patienten erhalten Paracetamol (Paracetamol) 500 mg/Tabletten als Notfallmedikament, das sie bei Bedarf zur Schmerzlinderung einnehmen können.

Alle Patienten erhalten eine weiche Unterstützung (elastische Bandage). Patienten der Stufe 2 erhalten am 7. Tag eine halbstarre herausnehmbare Zahnspange.

Primäre und sekundäre Ergebnisse werden je nach Bedarf separat aufgeführt. Alle statistischen Tests sind zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von Alpha = 0,05, sofern nicht anders angegeben.

Bestätigungsanalysen

1. Fläche unter der Kurve (AUC) für Schmerzen bei passiver Bewegung auf der visuellen Analogskala (VAS) vom Ausgangswert bis zum 4. Tag (Test auf Überlegenheit, Traumed®-Gel gegenüber Placebo), vollständiges Analyseset (FAS).
2. AUC für Schmerzen bei passiver Bewegung in VAS vom Ausgangswert bis zum 4. Tag (Test auf Nichtunterlegenheit, Traumed®-Gel versus Diclofenac-Gel), Per-Protocol (PP)-Analyseset.

Wenn der erste a priori geordnete Test (Überlegenheit) statistische Signifikanz zeigt, kann die nachfolgende Hypothese (Nichtunterlegenheit) nach dem Prinzip der a priori geordneten Hypothesen einzeln bestätigend getestet werden.

Die klinische Sicherheit wird durch die Beurteilung unerwünschter Ereignisse (UE), körperlicher Untersuchungen, Vitalfunktionen und bei Bedarf Laboruntersuchungen in beschreibender Weise berücksichtigt.

Die Schätzung der Stichprobengröße basiert auf der primären Wirksamkeitsvariablen, der AUC für Schmerzen bei passiver Bewegung, gemessen durch VAS vom Ausgangswert bis zum 4. Tag. Ein zweiseitiger Test der Gleichheit des Prüfpräparats (Traumed®-Gel) und des Vergleichspräparats (Placebo). auf Stufe 0,05 basierend auf einer erwarteten Rohskalen-Behandlungsdifferenz von AUC 25 [mm x Tage] und einer gemeinsamen Standardabweichung von AUC 75 [mm x Tage] für die Antwortvariablen (neu ausgedrückt für nichtparametrische Auswertung in Bezug auf Mann-Whitney). (MW)-Statistik als MW = 0,6 erreicht eine Aussagekraft von mindestens 90 % für die parametrische Erstlinienanalyse sowie für die nichtparametrische Zweitlinienanalyse, wenn die Stichprobengröße auf 291 Patienten für die Traumed®-Gelgruppe und auf 146 Patienten für eingestellt ist die Placebogruppe.

Aufgrund einer zusätzlichen Sicherheitsanforderung, dass Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von 1 % für Traumed®-Gel während der Studie mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % gefunden werden, sind 299 Patienten für die Traumed®-Gel-Gruppe erforderlich. Geht man von einer Abbrecherquote aus dem Safety Analysis Set von etwa 4 % aus, ist eine Anzahl von 312 randomisierten Patienten in der Traumed®-Gel-Gruppe erforderlich. Bei einem Verteilungsverhältnis von 2:1:1 (Traumed®-Gel : Diclofenac-Gel : Placebo-Gel) werden jeweils 156 Patienten in der Diclofenac-Gel- und Placebo-Gruppe gewonnen, also insgesamt 624 Patienten mit akutem einseitigem Grad 1 oder Grad 2 Verstauchung des seitlichen Knöchels.

Während der Standortbegehungen der Rekrutierungsphase durch die deutschen Kommunen im Jahr 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf des Bundeslandes Nordrhein-Westfalen, NRW) wurde erkannt, dass es möglicherweise zu einem möglichen Verstoß gegen die im Protokoll beschriebene vordefinierte „Blinding Firewall“ gekommen sein könnte Standorte.

Alle Standorte wurden gründlich überprüft, um das Risiko einer unbeabsichtigten Entblindung festzustellen, was letztendlich nicht festgestellt wurde. Um jegliches Risiko einer Einbeziehung dieser Patienten auszuschließen, empfahl die deutsche Zulassungsbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte), nur solche Fälle in die abschließende Analyse einzubeziehen, bei denen eine Verblindung zu 100 % bestätigt werden konnte.

Um die vordefinierte Leistungsfähigkeit der Studie für die Studienziele sicherzustellen, einschließlich des Bestätigungstests auf Nichtunterlegenheit (Traumed®-Gel im Vergleich zu Diclofenac-Gel), der auf dem Per-Protocol Analysis Set (PP) basiert, wird eine Probe entnommen Die Vergrößerung der Größe wird eingeführt, um Fälle zu entschädigen, bei denen die Aufrechterhaltung der Verblindungsverfahren möglicherweise beeinträchtigt wurde und daher einen schwerwiegenden Protokollverstoß darstellt (Ausschluss von der PP-Analyse).

Zum Ausgleich wird die endgültige Stichprobengröße auf jeweils 202 Patienten für die Diclofenac- und Placebo-Gruppe und auf 404 Patienten für die Traumed®-Gel-Gruppe erhöht, was zu einer neuen Gesamtzahl von 808 Patienten führt.

Die Analysen basieren auf den Analysesätzen „Sicherheitsanalyse“, „Vollständige Analyse“ und „Pro-Protokoll“. Die Definitionen der Analysesets folgen denen der ICH E9-Leitlinie (CMP/ICH/363/96).