TRAUMED - uno studio clinico sulla distorsione acuta della caviglia (TRAUMED)

Le distorsioni laterali della caviglia sono le lesioni muscoloscheletriche più diffuse nelle popolazioni fisicamente attive. Hanno inoltre un’elevata prevalenza nella popolazione generale e rappresentano un notevole onere sanitario. Il meccanismo della lesione è caratterizzato da un'inversione ad alta velocità e da una rotazione interna del complesso caviglia/piede. Il trattamento per la distorsione laterale acuta della caviglia è piuttosto variabile, con molti pazienti che ritornano all'attività in un breve periodo di tempo; tuttavia, la metà della popolazione colpita potrebbe non richiedere mai le cure iniziali. Un trattamento inadeguato delle distorsioni della caviglia può portare a problemi cronici come riduzione del range di movimento, dolore e instabilità articolare.

Studi controllati su farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti con distorsione alla caviglia hanno dimostrato che, rispetto al placebo, i FANS erano associati a un miglioramento del controllo del dolore e della funzionalità, a una diminuzione del gonfiore e a un più rapido ritorno all’attività. Nel frattempo il diclofenac è ​​considerato il gold standard nel trattamento delle distorsioni articolari e di altre patologie. Il diclofenac topico è ben tollerato ed è associato a minori effetti collaterali rispetto ad altri FANS topici, per lo più lievi irritazioni cutanee locali facilmente risolvibili.

L'attuale studio è progettato per dimostrare l'efficacia superiore di Traumed® gel rispetto al placebo e per valutare la non inferiorità di Traumed® gel rispetto al diclofenac gel. Dopo la valutazione dei criteri di ingresso, i pazienti verranno randomizzati al trattamento sperimentale, che sarà Traumed® gel o diclofenac gel o corrispondente gel placebo, somministrato localmente sull'area della lesione, 3 volte al giorno per 7 giorni. Dopo la fine della fase di trattamento di 7 giorni, i pazienti verranno seguiti per altri 7 giorni. Di conseguenza la durata complessiva della sperimentazione per ciascun paziente sarà di 14 giorni.

I pazienti riceveranno paracetamolo (acetaminofene) 500 mg/compresse come farmaco di salvataggio da assumere per alleviare il dolore quando necessario.

Tutti i pazienti riceveranno un supporto morbido (bendaggio elastico). I pazienti di grado 2 riceveranno un tutore rimovibile semirigido il giorno 7.

I risultati primari e secondari sono elencati separatamente come richiesto. Tutti i test statistici saranno bilaterali con un livello di significatività alfa = 0,05, se non diversamente specificato.

Analisi confermative

1. Area sotto la curva (AUC) per il dolore sul movimento passivo nella scala analogica visiva (VAS) dal basale al giorno 4 (test di superiorità, Traumed® gel rispetto al placebo), set di analisi completo (FAS).
2. AUC per il dolore sul movimento passivo nella VAS dal basale al giorno 4 (test di non inferiorità, Traumed® gel rispetto a diclofenac gel), set di analisi per protocollo (PP).

Se il primo test ordinato a priori (superiorità) mostra significatività statistica, l'ipotesi successiva (non inferiorità) può essere testata individualmente in modo confermativo secondo il principio delle ipotesi ordinate a priori.

La sicurezza clinica sarà affrontata valutando gli eventi avversi (EA), gli esami fisici, i segni vitali e, se necessario, le valutazioni di laboratorio in modo descrittivo.

La stima della dimensione del campione si basa sulla variabile primaria di efficacia, l'AUC del dolore durante il movimento passivo misurato mediante VAS dal basale al giorno 4. Un test a due code di uguaglianza del farmaco sperimentale (Traumed® gel) e del comparatore (placebo) al livello 0,05 sulla base di una differenza di trattamento prevista su scala grezza di AUC 25 [mm x giorni] e una deviazione standard comune di AUC 75 [mm x giorni] per le variabili di risposta (riespresse per la valutazione non parametrica in termini di Mann-Whitney (MW) come MW = 0,6, raggiunge una potenza di almeno il 90% per l'analisi parametrica di prima linea e per l'analisi non parametrica di seconda linea se la dimensione del campione è impostata su 291 pazienti per il gruppo Traumed® gel e su 146 pazienti per il gruppo placebo.

A causa di un ulteriore requisito di sicurezza secondo cui durante lo studio si riscontrano eventi avversi con un livello di incidenza dell'1% per Traumed® gel con una probabilità del 95%, sono necessari 299 pazienti per il gruppo Traumed® gel. Supponendo un tasso di abbandono dal Safety Analysis Set di circa il 4% è necessario un numero di 312 pazienti randomizzati nel gruppo Traumed® gel. Con un rapporto di allocazione di 2:1:1 (Traumed® gel: diclofenac gel: placebo gel), 156 pazienti sono stati assegnati rispettivamente al gruppo diclofenac gel e al gruppo placebo, ovvero un totale di 624 pazienti con malattia acuta unilaterale di Grado 1 o Grado 2. distorsione della caviglia laterale.

Durante le ispezioni in loco della fase di reclutamento da parte delle autorità locali tedesche nel 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf dello Stato federale tedesco Nord Reno Westfalia, NRW) è stato riconosciuto che in alcuni casi potrebbe essersi verificata una possibile violazione del "firewall accecante" predefinito descritto nel protocollo posizioni.

Tutti i siti sono stati controllati rigorosamente per individuare qualsiasi rischio di deciecamento involontario, che alla fine non è stato riscontrato. Per escludere qualsiasi rischio di includere questi pazienti, l’autorità di regolamentazione tedesca (Istituto federale per i farmaci e i dispositivi medici) ha raccomandato di includere nell’analisi finale solo quei casi in cui il cieco poteva essere confermato al 100%.

Al fine di garantire la potenza predefinita dello studio per gli obiettivi dello studio, incluso il test di conferma per la non inferiorità (Traumed® gel rispetto a diclofenac gel), che si basa sul Per-Protocol Analysis Set (PP), un campione viene introdotto un aumento delle dimensioni per compensare i casi per i quali il mantenimento delle procedure in cieco potrebbe essere stato compromesso e, quindi, rappresentano una grave violazione del protocollo (esclusione dall'analisi PP).

A titolo di compensazione, la dimensione del campione finale sarà aumentata a 202 pazienti ciascuno per il gruppo diclofenac e placebo e a 404 pazienti per il gruppo Traumed® gel, per un totale di 808 pazienti.

Le analisi si baseranno sui set di analisi di sicurezza, analisi completa e per protocollo. Le definizioni dei set di analisi seguono quelle fornite nella linea guida ICH E9 (CMP/ICH/363/96).