TRAUMED - um ensaio clínico em entorse aguda de tornozelo (TRAUMED)

As entorses laterais de tornozelo são as lesões musculoesqueléticas mais prevalentes em populações fisicamente ativas. Eles também têm uma alta prevalência na população em geral e representam um fardo substancial para os cuidados de saúde. O mecanismo da lesão é caracterizado por inversão e rotação interna em alta velocidade do complexo tornozelo/pé. O tratamento da entorse lateral aguda do tornozelo é bastante variável, com muitos pacientes retornando às atividades em um curto período de tempo; no entanto, metade da população afectada poderá nunca procurar cuidados iniciais. O tratamento inadequado de entorses de tornozelo pode levar a problemas crônicos, como diminuição da amplitude de movimento, dor e instabilidade articular.

Ensaios controlados de medicamentos antiinflamatórios não esteróides (AINEs) em pacientes com entorse de tornozelo mostraram que, em comparação com o placebo, os AINEs foram associados à melhora do controle e da função da dor, diminuição do inchaço e retorno mais rápido à atividade. Enquanto isso, o diclofenaco é considerado o padrão ouro no tratamento de entorses articulares e outras condições. O diclofenaco tópico é bem tolerado e está associado a menos efeitos colaterais do que outros AINEs tópicos, principalmente irritação cutânea local leve e facilmente resolvida.

O ensaio atual foi projetado para demonstrar a eficácia superior do gel Traumed® versus placebo e para avaliar a não inferioridade do gel Traumed® em comparação ao gel de diclofenaco. Após avaliação dos critérios de entrada, os pacientes serão randomizados para tratamento experimental, que será gel Traumed® ou gel de diclofenaco ou gel placebo correspondente, administrado localmente na área da lesão, 3 vezes ao dia durante 7 dias. Após o final da fase de tratamento de 7 dias, os pacientes serão acompanhados por mais 7 dias. Consequentemente, toda a duração do ensaio para cada paciente será de 14 dias.

Os pacientes receberão paracetamol (acetaminofeno) 500 mg/comprimidos como medicamento de resgate a ser tomado para alívio da dor quando necessário.

Todos os pacientes receberão suporte macio (bandagem elástica). Pacientes de grau 2 receberão uma cinta removível semirrígida no dia 7.

Os resultados primários e secundários são listados separadamente, conforme necessário. Todos os testes estatísticos serão bilaterais com um nível de significância alfa = 0,05, salvo especificação em contrário.

Análises confirmatórias

1. Área sob a curva (AUC) para dor ao movimento passivo na escala visual analógica (VAS) desde a linha de base até o dia 4 (teste de superioridade, gel Traumed® versus placebo), conjunto de análise completo (FAS).
2. AUC para dor ao movimento passivo em VAS desde o início até o dia 4 (teste de não inferioridade, gel Traumed® versus gel de diclofenaco), conjunto de análise por protocolo (PP).

Se o primeiro teste ordenado a priori (superioridade) apresentar significância estatística, a hipótese subsequente (não inferioridade) pode então ser testada individualmente de forma confirmatória de acordo com o princípio das hipóteses ordenadas a priori.

A segurança clínica será abordada avaliando Eventos Adversos (EAs), exames físicos, sinais vitais e avaliações laboratoriais conforme necessário de forma descritiva.

A estimativa do tamanho da amostra é baseada na variável de eficácia primária, AUC para dor no movimento passivo, medida pela VAS desde o início até o dia 4. Um teste bilateral de igualdade do medicamento experimental (gel Traumed®) e do comparador (placebo) no nível 0,05 com base em uma diferença de tratamento esperada na escala bruta de AUC 25 [mm x dias] e um desvio padrão comum de AUC 75 [mm x dias] para as variáveis ​​de resposta (reexpressas para avaliação não paramétrica em termos do Mann-Whitney (MW) como MW = 0,6, atinge um poder de pelo menos 90% para análise paramétrica de primeira linha, bem como para análise não paramétrica de segunda linha se o tamanho da amostra for definido para 291 pacientes para o grupo de gel Traumed® e para 146 pacientes para o grupo placebo.

Devido a um requisito de segurança adicional de que EAs com nível de incidência de 1% para o gel Traumed® sejam encontrados durante o ensaio com probabilidade de 95%, são necessários 299 pacientes para o grupo do gel Traumed®. Assumindo uma taxa de abandono do Conjunto de Análise de Segurança de cerca de 4%, é necessária uma quantidade de 312 pacientes randomizados no grupo do gel Traumed®. Com uma proporção de alocação de 2:1:1 (gel Traumed®: gel de diclofenaco: gel de placebo) 156 pacientes são obtidos no grupo de gel de diclofenaco e placebo cada, ou seja, um total de 624 pacientes com quadro agudo unilateral de Grau 1 ou Grau 2 entorse do tornozelo lateral.

Durante as inspeções locais da fase de recrutamento pelas autoridades locais alemãs em 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf do Estado Federal Alemão da Renânia do Norte-Vestfália, NRW), foi reconhecido que poderia ter havido uma possível violação do 'firewall ofuscante' predefinido descrito no protocolo em alguns Localizações.

Todos os sites foram verificados rigorosamente para detectar qualquer risco de descegamento involuntário, o que, no final, não foi encontrado. Para excluir qualquer risco de inclusão destes pacientes, a autoridade reguladora alemã (Instituto Federal de Medicamentos e Dispositivos Médicos) recomendou incluir apenas os casos na análise final em que o cegamento pudesse ser 100% confirmado.

A fim de garantir o poder predefinido do ensaio para os objetivos do ensaio, incluindo o teste confirmatório de não inferioridade (gel Traumed® comparado ao gel diclofenaco), que é baseado no conjunto de análise por protocolo (PP), uma amostra o aumento de tamanho é introduzido para compensação de casos para os quais a manutenção dos procedimentos de cegamento pode ter sido comprometida e, portanto, representam uma violação grave do protocolo (exclusão da análise de PP).

Para compensação, o tamanho final da amostra será aumentado para 202 pacientes para o grupo diclofenaco e Placebo cada, e para 404 pacientes para o grupo Traumed® gel, resultando em um novo total de 808 pacientes.

As análises serão baseadas na Análise de Segurança, Análise Completa e nos conjuntos de análise por protocolo. As definições dos conjuntos de análise seguem aquelas fornecidas na diretriz ICH E9 (CMP/ICH/363/96).