TRAUMED – badanie kliniczne dotyczące ostrego skręcenia stawu skokowego (TRAUMED)

Skręcenia boczne stawu skokowego są najczęstszymi urazami układu mięśniowo-szkieletowego u osób aktywnych fizycznie. Występują one również często w populacji ogólnej i stanowią znaczne obciążenie dla opieki zdrowotnej. Mechanizm urazu charakteryzuje się dużą inwersją prędkości i wewnętrzną rotacją kompleksu kostka-stopa. Leczenie ostrego bocznego skręcenia stawu skokowego jest dość zróżnicowane, a wielu pacjentów wraca do aktywności w krótkim czasie; jednakże połowa dotkniętej populacji może nigdy nie szukać pierwszej opieki. Niewłaściwe leczenie skręceń kostki może prowadzić do chronicznych problemów, takich jak zmniejszony zakres ruchu, ból i niestabilność stawów.

Kontrolowane badania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów ze skręceniem kostki wykazały, że w porównaniu z placebo, NLPZ wiązały się z poprawą kontroli bólu i poprawą funkcjonowania, zmniejszeniem obrzęku i szybszym powrotem do aktywności. Tymczasem diklofenak jest uważany za złoty standard w leczeniu skręceń stawów i innych schorzeń. Miejscowy diklofenak jest dobrze tolerowany i wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych niż inne miejscowe NLPZ, przeważnie łagodnymi, łatwo ustępującymi miejscowymi podrażnieniami skóry.

Obecne badanie ma na celu wykazanie wyższej skuteczności żelu Traumed® w porównaniu z placebo oraz ocenę równoważności żelu Traumed® w porównaniu z żelem diklofenaku. Po ocenie kryteriów włączenia pacjenci zostaną losowo przydzieleni do leczenia eksperymentalnego, którym będzie żel Traumed®, żel diklofenaku lub dopasowany żel placebo, podawane miejscowo w obszarze urazu, 3 razy dziennie przez 7 dni. Po zakończeniu 7-dniowej fazy leczenia pacjenci będą obserwowani przez kolejne 7 dni. W związku z tym całkowity czas trwania badania dla każdego pacjenta wyniesie 14 dni.

Pacjenci otrzymają paracetamol (acetaminofen) w dawce 500 mg/tabletki jako lek doraźny, który w razie potrzeby należy zastosować w celu łagodzenia bólu.

Wszyscy pacjenci otrzymają miękkie wsparcie (bandaż elastyczny). Pacjenci stopnia 2. będą otrzymywać półsztywny aparat zdejmowany w dniu 7.

W razie potrzeby wyniki pierwotne i wtórne wymieniono oddzielnie. Wszystkie testy statystyczne będą dwustronne z poziomem istotności alfa = 0,05, chyba że określono inaczej.

Analizy potwierdzające

1. Pole pod krzywą (AUC) dla bólu podczas ruchu biernego w skali wizualno-analogowej (VAS) od wartości początkowej do dnia 4 (test wyższości, żel Traumed® w porównaniu z placebo), pełny zestaw analityczny (FAS).
2. AUC dla bólu podczas ruchu biernego w VAS od wartości początkowej do dnia 4 (test równoważności, żel Traumed® w porównaniu z żelem diklofenaku), zestaw do analizy według protokołu (PP).

Jeżeli pierwszy test uporządkowany a priori (wyższość) wykazuje istotność statystyczną, kolejna hipoteza (nie gorsza) może być następnie indywidualnie testowana w sposób potwierdzający, zgodnie z zasadą hipotez uporządkowanych a priori.

Bezpieczeństwo kliniczne zostanie uwzględnione poprzez ocenę zdarzeń niepożądanych (AE), badań fizykalnych, parametrów życiowych i, w razie potrzeby, oceny laboratoryjnej w sposób opisowy.

Oszacowanie wielkości próby opiera się na głównej zmiennej skuteczności, AUC dla bólu podczas biernego ruchu, mierzonego metodą VAS od wartości początkowej do dnia 4. Dwustronny test równości badanego leku (żel Traumed®) i leku porównawczego (placebo) na poziomie 0,05 w oparciu o oczekiwaną różnicę w surowej skali leczenia wynoszącą AUC 25 [mm x dni] i wspólne odchylenie standardowe AUC 75 [mm x dni] dla zmiennych odpowiedzi (wyrażonych ponownie do oceny nieparametrycznej w kategoriach skali Manna-Whitneya (MW) jako MW = 0,6, osiąga moc co najmniej 90% dla analizy parametrycznej pierwszej linii, jak również dla analizy nieparametrycznej drugiej linii, jeśli wielkość próby jest ustawiona na 291 pacjentów dla grupy żelu Traumed® i 146 pacjentów dla grupa placebo.

Ze względu na dodatkowy wymóg bezpieczeństwa, zgodnie z którym podczas badania zostaną wykryte zdarzenia niepożądane o poziomie częstości występowania 1% dla żelu Traumed® z prawdopodobieństwem 95%, potrzeba 299 pacjentów dla grupy żelu Traumed®. Zakładając, że wskaźnik rezygnacji z zestawu analizy bezpieczeństwa wynosi około 4%, potrzebna jest liczba 312 randomizowanych pacjentów w grupie żelu Traumed®. Przy stosunku alokacji wynoszącym 2:1:1 (żel Traumed® : żel diklofenak : żel placebo) uzyskuje się 156 pacjentów w grupie otrzymującej diklofenak w żelu i w grupie placebo, co daje w sumie 624 pacjentów z ostrym jednostronnym stopniem 1. lub 2. stopnia skręcenie bocznej kostki.

Podczas inspekcji miejsc na etapie rekrutacji, przeprowadzonych przez niemieckie władze lokalne w 2019 r. (Gesundheitsamt Düsseldorf z niemieckiego kraju związkowego Nadrenia Północna-Westfalia, NRW) stwierdzono, że w pewnym momencie mogło dojść do naruszenia wcześniej zdefiniowanej „oślepiającej zapory ogniowej” opisanej w protokole. lokalizacje.

Wszystkie miejsca zostały rygorystycznie sprawdzone w celu wykrycia ryzyka niezamierzonego oślepienia, czego ostatecznie nie stwierdzono. Aby wykluczyć ryzyko włączenia tych pacjentów, niemiecki organ regulacyjny (Federalny Instytut Leków i Wyrobów Medycznych) zalecił włączenie do ostatecznej analizy tylko tych przypadków, w których zaślepienie mogło zostać potwierdzone w 100%.

Aby zapewnić z góry określoną moc badania dla celów badania, w tym testu potwierdzającego równoważność (żel Traumed® w porównaniu z żelem diklofenaku), który opiera się na zestawie do analizy Per-Protocol Analysis Set (PP), próbkę zwiększenie rozmiaru wprowadzono w celu rekompensaty przypadków, w przypadku których utrzymanie procedur zaślepiania mogło zostać zagrożone i dlatego stanowią poważne naruszenie protokołu (wykluczenie z analizy PP).

W ramach rekompensaty ostateczna wielkość próby zostanie zwiększona do 202 pacjentów w przypadku grupy otrzymującej diklofenak i placebo oraz do 404 pacjentów w grupie stosującej żel Traumed®, co daje nową całkowitą liczbę 808 pacjentów.

Analizy będą opierać się na zestawach analiz bezpieczeństwa, pełnej analizy i analizy według protokołu. Definicje zbiorów analitycznych są zgodne z definicjami podanymi w wytycznych ICH E9 (CMP/ICH/363/96).