TRAUMED - klinická studie u akutního podvrtnutí kotníku (TRAUMED)

Boční výron kotníku je nejčastějším muskuloskeletálním poraněním u fyzicky aktivní populace. Mají také vysokou prevalenci v běžné populaci a představují značnou zdravotní zátěž. Mechanismus poranění je charakterizován vysokou inverzí rychlosti a vnitřní rotací komplexu kotník/noha. Léčba akutního laterálního podvrtnutí kotníku je značně variabilní, mnoho pacientů se v krátké době vrací k aktivitě; polovina postižené populace však nemusí nikdy vyhledat počáteční péči. Nedostatečná léčba podvrtnutí kotníku může vést k chronickým problémům, jako je snížený rozsah pohybu, bolest a nestabilita kloubů.

Kontrolované studie nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) u pacientů s výronem kotníku ukázaly, že ve srovnání s placebem byly NSAID spojeny se zlepšenou kontrolou bolesti a funkcí, snížením otoku a rychlejším návratem k aktivitě. Diklofenak je mezitím považován za zlatý standard v léčbě kloubních výronů a dalších stavů. Lokální diklofenak je dobře snášen a je spojen s menším počtem vedlejších účinků než ostatní lokální NSAID, většinou mírným, snadno upravitelným lokálním podrážděním kůže.

Současná studie je navržena tak, aby prokázala lepší účinnost gelu Traumed® oproti placebu a aby vyhodnotila neméněcennost gelu Traumed® ve srovnání s gelem s diklofenakem. Po vyhodnocení vstupních kritérií budou pacienti randomizováni k výzkumné léčbě, kterou bude gel Traumed® nebo diklofenakový gel nebo odpovídající placebo gel, podávaný lokálně na oblast poranění, 3krát denně po dobu 7 dnů. Po ukončení 7denní léčebné fáze budou pacienti sledováni dalších 7 dní. V důsledku toho bude celé trvání studie pro každého pacienta 14 dní.

Pacienti dostanou paracetamol (acetaminofen) 500 mg/tablety jako záchrannou medikaci, která se v případě potřeby užívá k úlevě od bolesti.

Všichni pacienti dostanou měkkou podporu (elastický obvaz). Pacienti 2. stupně dostanou 7. den polotuhou snímatelnou ortézu.

Primární a sekundární výsledky jsou podle potřeby uvedeny samostatně. Všechny statistické testy budou oboustranné s hladinou významnosti alfa = 0,05, pokud není uvedeno jinak.

Konfirmační analýzy

1. Oblast pod křivkou (AUC) pro bolest při pasivním pohybu ve vizuální analogové škále (VAS) od základní linie do dne 4 (test na nadřazenost, Traumed® gel versus placebo), kompletní analytická sada (FAS).
2. AUC pro bolest při pasivním pohybu ve VAS od základní linie do dne 4 (test na non-inferioritu, Traumed® gel versus diklofenakový gel), sada analýzy podle protokolu (PP).

Pokud první apriorně uspořádaný test (nadřazenost) vykazuje statistickou významnost, lze následující hypotézu (nepodřadnost) testovat individuálně konfirmačním způsobem podle principu apriorně uspořádaných hypotéz.

Klinická bezpečnost bude řešena popisným hodnocením nežádoucích příhod (AE), fyzikálních vyšetření, vitálních funkcí a podle potřeby laboratorních hodnocení.

Odhad velikosti vzorku je založen na primární proměnné účinnosti, AUC pro bolest při pasivním pohybu, měřeno pomocí VAS od výchozího stavu do dne 4. Dvoustranný test rovnosti zkoumaného léčiva (Traumed® gel) a komparátoru (placebo) na úrovni 0,05 na základě očekávaného rozdílu léčby v surové škále AUC 25 [mm x dny] a společné standardní odchylky AUC 75 [mm x dny] pro proměnné odezvy (znovu vyjádřené pro neparametrické hodnocení ve smyslu Mann-Whitneyho (MW) statistika jako MW = 0,6, dosahuje výkonu alespoň 90 % pro parametrickou analýzu první linie i pro neparametrickou analýzu druhé linie, pokud je velikost vzorku nastavena na 291 pacientů pro skupinu Traumed® gel a na 146 pacientů pro skupina s placebem.

Vzhledem k dalšímu bezpečnostnímu požadavku, že AE s incidencí 1 % pro gel Traumed® byly nalezeny během studie s pravděpodobností 95 %, je zapotřebí 299 pacientů pro skupinu gelu Traumed®. Za předpokladu, že míra vyřazení ze souboru pro analýzu bezpečnosti je asi 4 %, je zapotřebí 312 randomizovaných pacientů ve skupině s gelem Traumed®. Při alokačním poměru 2:1:1 (Traumed® gel : diklofenakový gel : placebo gel) se získá 156 pacientů v každé skupině s diklofenakovým gelem a placebem, tj. celkem 624 pacientů s akutní unilaterální akutní 1. nebo 2. stupněm podvrtnutí bočního kotníku.

Během náborové fáze inspekcí na místě ze strany německých místních úřadů v roce 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf německé spolkové země Severní Porýní-Vestfálsko, NRW) bylo zjištěno, že mohlo dojít k možnému porušení předem definovaného „zaslepujícího firewallu“ popsaného v protokolu na některých místech. umístění.

Všechny lokality byly důsledně kontrolovány, aby bylo odhaleno riziko neúmyslného oslepení, které se nakonec nenašlo. Aby se vyloučilo jakékoli riziko zahrnutí těchto pacientů, doporučil německý regulační úřad (Federální institut pro léčiva a zdravotnické prostředky) zahrnout do konečné analýzy pouze ty případy, kde lze oslepnutí 100% potvrdit.

Aby se zajistila předem definovaná síla studie pro cíle studie, včetně konfirmačního testu na non-inferioritu (Traumed® gel ve srovnání s diklofenakovým gelem), který je založen na analytické sadě Per-Protocol Analysis Set (PP), vzorku zvětšení velikosti je zavedeno pro kompenzaci případů, u kterých mohlo dojít k ohrožení údržby postupů zaslepení, a tudíž představují závažné porušení protokolu (vyloučení z analýzy PP).

Pro kompenzaci bude konečná velikost vzorku rozšířena na 202 pacientů ve skupině s diklofenakem a placebem a na 404 pacientů ve skupině s gelem Traumed®, což povede k novému celkovému počtu 808 pacientů.

Analýzy budou založeny na souborech analýzy bezpečnosti, úplné analýzy a analýzy podle protokolu. Definice souborů analýz se řídí těmi, které jsou uvedeny v pokynu ICH E9 (CMP/ICH/363/96).