TRAUMED - een klinische proef bij acute enkelverstuiking (TRAUMED)

Laterale enkelverstuikingen zijn de meest voorkomende letsels aan het bewegingsapparaat in lichamelijk actieve populaties. Ze komen ook veel voor onder de algemene bevolking en vormen een aanzienlijke last voor de gezondheidszorg. Het letselmechanisme wordt gekenmerkt door een hoge snelheidsinversie en interne rotatie van het enkel-voetcomplex. De behandeling van acute laterale enkelverstuiking is nogal variabel, waarbij veel patiënten binnen korte tijd weer actief worden; Het is echter mogelijk dat de helft van de getroffen bevolking nooit de eerste zorg zoekt. Een ontoereikende behandeling van enkelverstuikingen kan leiden tot chronische problemen zoals verminderd bewegingsbereik, pijn en gewrichtsinstabiliteit.

Uit gecontroleerde onderzoeken met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) bij patiënten met enkelverstuiking bleek dat NSAID's, vergeleken met placebo, geassocieerd waren met verbeterde pijnbeheersing en -functie, verminderde zwelling en een snellere terugkeer naar activiteit. Diclofenac wordt inmiddels beschouwd als de gouden standaard bij de behandeling van gewrichtsverstuikingen en andere aandoeningen. Topische diclofenac wordt goed verdragen en gaat gepaard met minder bijwerkingen dan andere lokale NSAID's, meestal milde, gemakkelijk op te lossen lokale huidirritatie.

Het huidige onderzoek is bedoeld om de superieure werkzaamheid van Traumed®-gel ten opzichte van placebo aan te tonen en om de non-inferioriteit van Traumed®-gel ten opzichte van diclofenac-gel te beoordelen. Na evaluatie van de toelatingscriteria worden patiënten gerandomiseerd voor een onderzoeksbehandeling, die bestaat uit Traumed®-gel of diclofenac-gel of een bijpassende placebo-gel, lokaal toegediend op het gebied van het letsel, 3 maal daags gedurende 7 dagen. Na het einde van de zevendaagse behandelingsfase worden de patiënten nog eens zeven dagen gevolgd. Bijgevolg zal de volledige duur van de proef voor elke patiënt 14 dagen bedragen.

Patiënten krijgen paracetamol (paracetamol) 500 mg/tabletten als noodmedicatie die indien nodig kan worden ingenomen voor pijnverlichting.

Alle patiënten krijgen zachte ondersteuning (elastisch verband). Graad 2-patiënten krijgen op dag 7 een semi-rigide verwijderbare brace.

Primaire en secundaire uitkomsten worden indien nodig afzonderlijk vermeld. Alle statistische tests zijn tweezijdig met een significantieniveau van alpha = 0,05, tenzij anders aangegeven.

Bevestigende analyses

1. Area Under the Curve (AUC) voor pijn bij passieve beweging op visueel analoge schaal (VAS) van baseline tot dag 4 (test voor superioriteit, Traumed®-gel versus placebo), volledige analyseset (FAS).
2. AUC voor pijn bij passieve beweging in VAS vanaf baseline tot dag 4 (test voor non-inferioriteit, Traumed®-gel versus diclofenac-gel), Per-Protocol (PP)-analyseset.

Als de eerste a priori geordende test (superioriteit) statistische significantie vertoont, kan de daaropvolgende hypothese (non-inferioriteit) vervolgens individueel bevestigend worden getest volgens het principe van a priori geordende hypothesen.

Er zal aandacht worden besteed aan de klinische veiligheid door bijwerkingen, lichamelijke onderzoeken, vitale functies en indien nodig laboratoriumbeoordelingen op een beschrijvende manier te beoordelen.

De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op de primaire werkzaamheidsvariabele, AUC voor pijn bij passieve beweging, zoals gemeten met VAS vanaf baseline tot dag 4. Een tweezijdige test voor de gelijkheid van het onderzoeksgeneesmiddel (Traumed®-gel) en de comparator (placebo) op niveau 0,05 gebaseerd op een verwacht behandelverschil op ruwe schaal van AUC 25 [mm x dagen] en een gemeenschappelijke standaarddeviatie van AUC 75 [mm x dagen] voor de responsvariabelen (opnieuw uitgedrukt voor niet-parametrische evaluatie in termen van de Mann-Whitney-analyse). (MW)-statistiek als MW = 0,6, bereikt een power van minstens 90% voor parametrische eerstelijnsanalyse en voor tweedelijns niet-parametrische analyse als de steekproefomvang is ingesteld op 291 patiënten voor de Traumed®-gelgroep en op 146 patiënten voor de placebogroep.

Vanwege een extra veiligheidsvereiste dat tijdens de proef bijwerkingen met een incidentie van 1% voor Traumed®-gel worden aangetroffen met een waarschijnlijkheid van 95%, zijn 299 patiënten voor de Traumed®-gelgroep nodig. Uitgaande van een uitvalpercentage uit de veiligheidsanalyseset van ongeveer 4% is een aantal van 312 gerandomiseerde patiënten in de Traumed®-gelgroep nodig. Met een toewijzingsverhouding van 2:1:1 (Traumed® gel: diclofenac gel: placebo gel) worden 156 patiënten verkregen in de diclofenac gel- en placebogroep, dat wil zeggen een totaal van 624 patiënten met acute unilaterale graad 1 of graad 2 verstuiking van de laterale enkel.

Tijdens de wervingsfase van locatie-inspecties door de Duitse lokale autoriteiten in 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf van de Duitse deelstaat Noordrijn-Westfalen, NRW) werd onderkend dat er op sommige momenten een mogelijke schending van de vooraf gedefinieerde ‘verblindende firewall’, beschreven in het protocol, had kunnen plaatsvinden. locaties.

Alle locaties werden streng gecontroleerd om elk risico op onbedoelde deblindering op te sporen, wat uiteindelijk niet werd gevonden. Om elk risico van deelname van deze patiënten uit te sluiten, heeft de Duitse regelgevende instantie (Federaal Instituut voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen) aanbevolen om alleen die gevallen in de uiteindelijke analyse op te nemen waarin blindheid voor 100% kon worden bevestigd.

Om de vooraf gedefinieerde kracht van het onderzoek voor de onderzoeksdoelstellingen, inclusief de bevestigende test voor non-inferioriteit (Traumed®-gel vergeleken met diclofenac-gel), die is gebaseerd op de Per-Protocol Analysis Set (PP), te garanderen, wordt een monster Er wordt een uitbreiding van de omvang geïntroduceerd ter compensatie van gevallen waarbij de handhaving van de blinderingsprocedures mogelijk in gevaar is gebracht en die dus een ernstige schending van het protocol vormen (uitsluiting van PP-analyse).

Ter compensatie zal de uiteindelijke steekproefomvang worden uitgebreid tot 202 patiënten voor de diclofenac- en placebogroep, en tot 404 patiënten voor de Traumed®-gelgroep, wat resulteert in een nieuw totaal van 808 patiënten.

Analyses zullen gebaseerd zijn op de veiligheidsanalyse, volledige analyse en de analysesets per protocol. De definities van de analysesets volgen die gegeven in de ICH E9-richtlijn (CMP/ICH/363/96).