TRAUMED: un ensayo clínico sobre esguince agudo de tobillo (TRAUMED)

Los esguinces laterales de tobillo son las lesiones musculoesqueléticas más prevalentes en poblaciones físicamente activas. También tienen una alta prevalencia en la población general y suponen una carga sanitaria sustancial. El mecanismo de lesión se caracteriza por una inversión de alta velocidad y rotación interna del complejo tobillo/pie. El tratamiento del esguince lateral agudo de tobillo es bastante variable y muchos pacientes regresan a la actividad en un corto período de tiempo; sin embargo, es posible que la mitad de la población afectada nunca busque atención inicial. El tratamiento inadecuado de los esguinces de tobillo puede provocar problemas crónicos como disminución del rango de movimiento, dolor e inestabilidad de las articulaciones.

Los ensayos controlados de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) en pacientes con esguince de tobillo mostraron que, en comparación con el placebo, los AINE se asociaron con un mejor control del dolor y función, disminución de la hinchazón y un retorno más rápido a la actividad. Mientras tanto, el diclofenaco se considera el estándar de oro en el tratamiento de esguinces articulares y otras afecciones. El diclofenaco tópico se tolera bien y se asocia con menos efectos secundarios que otros AINE tópicos, en su mayoría irritación cutánea local leve y de fácil resolución.

El ensayo actual está diseñado para demostrar la eficacia superior del gel Traumed® frente al placebo y para evaluar la no inferioridad del gel Traumed® en comparación con el gel de diclofenaco. Después de la evaluación de los criterios de ingreso, los pacientes serán asignados al azar al tratamiento en investigación, que será gel Traumed® o gel de diclofenaco o gel placebo equivalente, administrado localmente en el área de la lesión, 3 veces al día durante 7 días. Una vez finalizada la fase de tratamiento de 7 días, se realizará un seguimiento de los pacientes durante otros 7 días. En consecuencia, la duración total del ensayo para cada paciente será de 14 días.

Los pacientes recibirán paracetamol (acetaminofén) 500 mg/comprimidos como medicamento de rescate que se tomará para aliviar el dolor cuando sea necesario.

Todos los pacientes recibirán un soporte suave (vendaje elástico). Los pacientes de grado 2 recibirán un aparato ortopédico removible semirrígido el día 7.

Los resultados primarios y secundarios se enumeran por separado según sea necesario. Todas las pruebas estadísticas serán bilaterales con un nivel de significancia de alfa = 0,05, a menos que se especifique lo contrario.

Análisis confirmatorios

1. Área bajo la curva (AUC) para el dolor con el movimiento pasivo en la escala analógica visual (EVA) desde el inicio hasta el día 4 (prueba de superioridad, gel Traumed® versus placebo), conjunto de análisis completo (FAS).
2. AUC para el dolor con el movimiento pasivo en EVA desde el inicio hasta el día 4 (prueba de no inferioridad, gel Traumed® versus gel de diclofenaco), conjunto de análisis por protocolo (PP).

Si la primera prueba ordenada a priori (superioridad) muestra significación estadística, la hipótesis siguiente (no inferioridad) puede probarse individualmente de manera confirmatoria según el principio de hipótesis ordenadas a priori.

La seguridad clínica se abordará mediante la evaluación de eventos adversos (EA), exámenes físicos, signos vitales y, según sea necesario, evaluaciones de laboratorio de manera descriptiva.

La estimación del tamaño de la muestra se basa en la variable principal de eficacia, el AUC para el dolor con el movimiento pasivo, medido por EVA desde el inicio hasta el día 4. Una prueba bilateral de igualdad del fármaco en investigación (gel Traumed®) y el comparador (placebo) en el nivel 0,05 basado en una diferencia de tratamiento de escala bruta esperada de AUC 25 [mm x días] y una desviación estándar común de AUC 75 [mm x días] para las variables de respuesta (reexpresada para evaluación no paramétrica en términos de Mann-Whitney (MW) como MW = 0,6, logra una potencia de al menos el 90 % para el análisis paramétrico de primera línea, así como para el análisis no paramétrico de segunda línea, si el tamaño de la muestra se establece en 291 pacientes para el grupo de gel Traumed® y en 146 pacientes para el grupo placebo.

Debido al requisito de seguridad adicional de que los EA con un nivel de incidencia del 1 % para el gel Traumed® se encuentren durante el ensayo con una probabilidad del 95 %, se requieren 299 pacientes para el grupo del gel Traumed®. Suponiendo una tasa de abandono del conjunto de análisis de seguridad de aproximadamente el 4%, se necesita una cantidad de 312 pacientes aleatorizados en el grupo de gel Traumed®. Con una proporción de asignación de 2:1:1 (gel Traumed®: gel de diclofenaco: gel de placebo) se obtienen 156 pacientes en el grupo de gel de diclofenaco y de placebo cada uno, es decir, un total de 624 pacientes con síndrome agudo unilateral de Grado 1 o Grado 2. Esguince del tobillo lateral.

Durante las inspecciones in situ de la fase de reclutamiento realizadas por las autoridades locales alemanas en 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf del estado federal alemán de Renania del Norte-Westfalia, NRW), se reconoció que podría haber habido una posible violación del "cortafuegos ciego" predefinido descrito en el protocolo en algún momento. ubicaciones.

Todos los sitios fueron revisados ​​rigurosamente para detectar cualquier riesgo de descegamiento involuntario, que finalmente no se encontró. Para excluir cualquier riesgo de incluir a estos pacientes, la autoridad reguladora alemana (Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos) recomendó incluir en el análisis final sólo aquellos casos en los que el cegamiento pudiera confirmarse al 100%.

Para garantizar el poder predefinido del ensayo para los objetivos del ensayo, incluida la prueba confirmatoria de no inferioridad (gel Traumed® en comparación con gel de diclofenaco), que se basa en el conjunto de análisis por protocolo (PP), se toma una muestra. Se introduce una mejora de tamaño para compensar los casos en los que el mantenimiento de los procedimientos de cegamiento puede haberse visto comprometido y, por lo tanto, representan una violación importante del protocolo (exclusión del análisis PP).

A modo de compensación, el tamaño de la muestra final se ampliará a 202 pacientes para el grupo de diclofenaco y placebo cada uno, y a 404 pacientes para el grupo de gel Traumed®, lo que dará como resultado un nuevo total de 808 pacientes.

Los análisis se basarán en los conjuntos de análisis de seguridad, análisis completo y por protocolo. Las definiciones de los conjuntos de análisis siguen las proporcionadas en la directriz ICH E9 (CMP/ICH/363/96).