TRAUMED – kliininen tutkimus akuutissa nilkan nyrjähdyksessä (TRAUMED)

Lateraaliset nilkan nyrjähdykset ovat yleisimpiä tuki- ja liikuntaelimistön vammoja fyysisesti aktiivisissa populaatioissa. Ne ovat myös yleisiä yleisessä väestössä ja aiheuttavat huomattavan terveydenhuollon taakan. Vahinkomekanismille on ominaista nopea inversio ja nilkka/jalkakompleksin sisäinen pyöriminen. Akuutin lateraalisen nilkan nyrjähdyksen hoito on melko vaihtelevaa, ja monet potilaat palaavat aktiiviseen toimintaan lyhyessä ajassa; puolet sairastuneesta väestöstä ei kuitenkaan välttämättä koskaan hakeudu ensihoitoon. Nilkan nyrjähdysten riittämätön hoito voi johtaa kroonisiin ongelmiin, kuten liikeradan vähenemiseen, kipuun ja nivelten epävakauteen.

Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) koskevat kontrolloidut tutkimukset potilailla, joilla oli nilkan nyrjähdys, osoittivat, että lumelääkkeeseen verrattuna NSAID-lääkkeet paransivat kivunhallintaa ja toimintaa, vähensivät turvotusta ja nopeutuivat palautumiseen aktiivisuuteen. Diklofenaakkia pidetään tällä välin kultaisena standardina nivelvenähdysten ja muiden sairauksien hoidossa. Paikallinen diklofenaakki on hyvin siedetty ja siihen liittyy vähemmän sivuvaikutuksia kuin muut paikalliset tulehduskipulääkkeet, enimmäkseen lievää, helposti häviävää paikallista ihoärsytystä.

Tämänhetkinen tutkimus on suunniteltu osoittamaan Traumed®-geelin ylivoimainen teho lumelääkkeeseen verrattuna ja arvioimaan Traumed®-geelin huonolaatuisuutta diklofenaakkigeeliin verrattuna. Osallistumiskriteerien arvioinnin jälkeen potilaat satunnaistetaan tutkimushoitoon, joka on Traumed®-geeli tai diklofenaakkigeeli tai vastaava lumelääkegeeli, joka annetaan paikallisesti vamman alueelle 3 kertaa päivässä 7 päivän ajan. 7 päivän hoitojakson päätyttyä potilaita seurataan vielä 7 päivää. Näin ollen tutkimuksen koko kesto kunkin potilaan kohdalla on 14 päivää.

Potilaat saavat parasetamolia (asetaminofeenia) 500 mg/tabletti pelastuslääkkeenä, jota otetaan tarvittaessa kivunlievitykseen.

Kaikki potilaat saavat pehmeää tukea (joustosidos). Asteen 2 potilaat saavat puolijäykän irrotettavan tuen 7. päivänä.

Ensisijaiset ja toissijaiset tulokset on lueteltu erikseen tarpeen mukaan. Kaikki tilastolliset testit ovat kaksipuolisia ja merkitsevyystaso alfa =0,05, ellei toisin mainita.

Vahvistavat analyysit

1. Käyrän alla oleva alue (AUC) passiivisen liikkeen kivulle visuaalisessa analogisessa asteikossa (VAS) lähtötasosta päivään 4 (ylivoimatesti, Traumed®-geeli vs. lumelääke), Full Analysis Set (FAS).
2. Passiivisen liikkeen kivun AUC VAS:ssa lähtötilanteesta päivään 4 (non-inferioriteettitesti, Traumed®-geeli versus diklofenaakkigeeli), protokollakohtainen (PP) analyysisarja.

Jos ensimmäinen a priori määrätty testi (ylempiarvoisuus) osoittaa tilastollista merkitsevyyttä, seuraava hypoteesi (ei-alempi) voidaan sitten testata yksitellen vahvistavalla tavalla a priori järjestettävien hypoteesien periaatteen mukaisesti.

Kliinistä turvallisuutta tarkastellaan arvioimalla haittatapahtumia (AE), fyysisiä tutkimuksia, elintoimintoja ja tarvittaessa laboratorioarvioita kuvaavalla tavalla.

Otoskoon arvio perustuu ensisijaiseen tehokkuusmuuttujaan, passiivisen liikkeen kivun AUC-arvoon VAS:lla mitattuna lähtötilanteesta 4. päivään. Kaksipuolinen testi tutkittavan lääkkeen (Traumed®-geeli) ja vertailuaineen (plasebo) välisestä tasa-arvosta tasolla 0,05 perustuen odotettuun raakamittakaavan käsittelyeroon AUC 25 [mm x päivää] ja yhteiseen standardipoikkeamaan AUC 75 [mm x päivää] vastemuuttujille (ilmaistu uudelleen ei-parametrista arviointia varten Mann-Whitneyn avulla (MW) tilasto MW = 0,6, saavuttaa vähintään 90 %:n tehon parametriselle ensimmäisen rivin analyysille sekä toisen rivin ei-parametriselle analyysille, jos otoskooksi on asetettu 291 potilasta Traumed®-geeliryhmässä ja 146 potilaasta lumelääkeryhmä.

Ylimääräisen turvallisuusvaatimuksen vuoksi, että Traumed®-geelin haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuustaso on 1 %, löydetään tutkimuksen aikana 95 %:n todennäköisyydellä, Traumed®-geeliryhmään tarvitaan 299 potilasta. Olettaen, että turvallisuusanalyysisarjasta poistumisaste on noin 4 %, Traumed®-geeliryhmään tarvitaan 312 satunnaistettua potilasta. Jakosuhteella 2:1:1 (Traumed®-geeli : diklofenaakkigeeli : lumegeeli) saadaan 156 potilasta diklofenaakkigeeli- ja lumelääkeryhmään, eli yhteensä 624 potilasta, joilla on akuutti yksipuolinen aste 1 tai 2. lateraalisen nilkan nyrjähdys.

Saksan paikallisviranomaisten vuonna 2019 (Gesundheitsamt Düsseldorf, Saksan liittovaltion Nordrhein-Westfalenin osavaltio, NRW) tekemien rekrytointivaiheen tarkastusten aikana havaittiin, että pöytäkirjassa kuvatun ennalta määrätyn "sokeavan palomuurin" mahdollinen rikkominen oli jossain vaiheessa mahdollista. sijainnit.

Kaikki sivustot tarkastettiin tiukasti tahattoman sokaisutumisen riskin havaitsemiseksi, jota ei lopulta löydetty. Näiden potilaiden riskin välttämiseksi Saksan sääntelyviranomainen (Federal Institute for Drugs and Medical Devices) suositteli sisällyttämään lopulliseen analyysiin vain ne tapaukset, joissa sokeuttaminen voidaan vahvistaa 100-prosenttisesti.

Jotta varmistetaan tutkimuksen ennalta määrätty teho kokeen tavoitteita varten, mukaan lukien varmistustesti non-inferiority (Traumed®-geeli verrattuna diklofenaakkigeeliin), joka perustuu Per-Protocol Analysis Set (PP) -analyysisarjaan, näyte koon lisäys otetaan käyttöön korvaamaan tapauksia, joissa sokkousmenettelyjen ylläpito on saattanut vaarantua ja jotka ovat siten merkittävä protokollarikkomus (poissulkeminen PP-analyysistä).

Korvauksena lopullinen otoskoko kasvatetaan 202 potilaaseen diklofenaakki- ja lumelääkeryhmässä sekä 404 potilaaseen Traumed®-geeliryhmässä, jolloin potilasta on yhteensä 808 .

Analyysit perustuvat turvallisuusanalyysiin, täydelliseen analyysiin ja protokollakohtaisiin analyysisarjoihin. Analyysisarjojen määritelmät noudattavat ICH E9 -ohjeessa (CMP/ICH/363/96) annettuja määritelmiä.