Et fase III-studie, multicenter, randomiseret kontrolleret spor for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​Tislelizumab med cisplatin og gemcitabin, med eller uden trilaciclib til patienter med ubehandlet uoperabelt og metastatisk urothelial carcinom.

Inklusionskriterier:

1. Deltagelse frivilligt i denne undersøgelse, i stand til at give skriftligt informeret samtykke og kan forstå og acceptere at overholde kravene i undersøgelsen og tidsplanen for vurderinger.
2. Deltagere diagnosticeret histologisk eller cytologisk med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom (UC) i nyrebækkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret. Kvalificerede forsøgspersoner til inklusion er dem med en blandet histologisk type, som vurderet af investigator, med urothelial komponent >50% og plasmacytoid subtype <10%. Patienter med histologisk bekræftet og radiologisk vurderet lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom i urinvejene.
3. Deltagere vurderet af investigator til at være tolerante over for platinbaseret terapi. Deltagere, der er intolerante over for platin-kemoterapi, skal opfylde mindst et af følgende kriterier: ECOG-præstationsstatus >1 eller Karnofsky-præstationsstatus 60 % til 70 %; kreatininclearance mindre end 60 ml/min; høretab ≥ Grad 2 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5; perifer neuropati ≥ Grad 2 ifølge NCI-CTCAE version 5; New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt.
4. Skal give kirurgiske eller biopsi tumorvævsprøver, og samtidig indsendelse af relevante patologirapporter er påkrævet. Deltagerne er i stand til at indsende frisk kirurgisk væv eller indsende patologiglas til undersøgelse.
5. ECOG Performance Status 0 eller 1

6. Deltagerne skal have velfungerende organsystemer, målt ved følgende screeningslaboratorieværdier (opnået inden for ≤14 dage før tilmelding):

   en. Ved screening for følgende parametre må deltagerne ikke have brugt vækstfaktorstøtte inden for ≤14 dage før prøvetagning: i. Neutrofil absolut antal ≥ 1,5x10^9/L ii. Blodplader ≥ 90x10^9/L iii. Hæmoglobin ≥ 90 g/L b. International normaliseret ratio eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) c. Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min d. Serum total bilirubin ≤ 1,5×ULN (hvis Gilberts syndrom eller indirekte bilirubin koncentration indikerer ekstrahepatisk forhøjelse, bør være ≤ 3×ULN) f.eks. AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5×ULN

7. Kvinder, der ikke er gravide eller ikke er i den fødedygtige alder, skal være villige til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i ≥120 dage efter den sidste dosis toripalimab monoterapi eller kemoterapi (alt efter hvad der indtræffer senere). Derudover skal de have et negativt resultat af urin- eller serumgraviditetstest inden for ≤7 dage før tilmelding. Ikke-steriliserede mænd skal være villige til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i ≥120 dage efter den sidste dosis toripalimab monoterapi eller kemoterapi (alt efter hvad der indtræffer senere).
8. Ifølge Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kræves der mindst én deltager med målbare læsioner.
9. Deltagere med en forventet overlevelse på ≥3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte aktive eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. For patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er indskrivning ikke tilladt, hvis der har været CNS-sygdomsstabilitet i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og seponering af kortikosteroidbehandling for hjernemetastaser i mindst 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen .
2. Tidligere behandling med terapier rettet mod PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 eller andre midler, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje.
3. Modtagelse af anden godkendt systemisk anticancerterapi eller systemiske immunmodulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner, interleukiner og tumornekrosefaktor) inden for 28 dage før indskrivning.
4. Tidligere strålebehandling for blærekræft.

5. Forudgående systemisk behandling af tumorer, undtagen:

   1. For patienter tidligere behandlet med systemisk kemoterapi et behandlingsfrit interval på mindst 12 måneder fra sidste behandling til påbegyndelse af lægemiddelbehandling.
   2. Lokal intravesikal kemoterapi eller immunterapi, afsluttet mindst 1 uge før start af studiebehandling.
6. Større operation eller betydelig traume inden for 28 dage før indskrivning (placering af vaskulær adgangsanordning og transurethral resektion af blæretumor [TURBT] betragtes ikke som større operation).
7. Alvorlig kronisk eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før indskrivning (HBV-infektion er udelukket i henhold til eksklusionskriterium 11).
8. Modtagelse af levende vacciner inden for 28 dage før tilmelding (sæsonbestemte injektioner af influenzavaccine er normalt inaktiverede vacciner og er tilladt. Næsevacciner er levende vacciner og er ikke tilladt).
9. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling, som bestemt af investigator, hvilket kan påvirke sikkerheden ved undersøgelsesbehandling.
10. Langtidsbrug af højdosis steroider eller andre immunsuppressive midler, som bestemt af investigator, hvilket kan påvirke sikkerheden ved undersøgelsesbehandling.
11. Kendte kalium-, natrium-, calcium-abnormiteter eller hypoalbuminæmi, interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs lungebetændelse eller andre ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder diabetes, hypertension, kardiovaskulære sygdomme (f.eks. aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før indskrivning, inklusive svær/ustabil angina , myokardieinfarkt, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens og krævende medicin mod ventrikulære arytmier).
12. Ubehandlede kroniske hepatitis B-patienter med HBV-DNA ≥500 IE/ml (2500 kopier/ml) eller HBV-bærere er ikke kvalificerede. Bemærk: Patienter med inaktive hepatitis B overfladeantigenbærere eller stabil aktiv HBV-infektion (HBV DNA <500 IE/ml [2500 kopier/ml]) efter kontinuerlig antiviral behandling kan tilmeldes. HBV DNA-test udføres kun hos patienter, der er positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigenet.
13. Patienter med aktiv hepatitis C er ikke kvalificerede. Patienter, der tester negativt for HCV-antistoffer i screeningsperioden eller, hvis de er positive, tester negativt for HCV-RNA efter positiv HCV-antistoftest, kan tilmeldes. Kun patienter, der er positive for HCV-antistoffer, har brug for HCV RNA-test.
14. Anamnese med immundefekt (herunder human immundefektvirus [HIV] positiv, andre erhvervede, medfødte immundefektsygdomme) eller en historie med allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.
15. Kendte allergier over for andre monoklonale antistoffer.
16. Kendte allergier over for ethvert forsøgslægemiddel eller hjælpestof.
17. Patienter med toksiske bivirkninger (på grund af enhver behandling), som ikke er vendt tilbage til baseline eller et stabilt niveau, medmindre investigator ikke mener, at sådanne toksiske bivirkninger kan udgøre en sikkerhedsrisiko (f.eks. hårtab, neurologiske symptomer og specifikt laboratorium abnormiteter).
18. Underliggende medicinske tilstande, alkohol-/stofmisbrug eller afhængighed, der kan have en negativ indvirkning på administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet, fortolkning af resultater eller føre til en høj risiko for behandlingskomplikationer.
19. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk studie.