Vaiheen III tutkimus, monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu polku tislelitsumabin ja sisplatiinin ja gemsitabiinin yhdistelmän turvallisuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi Trilaciclibin kanssa tai ilman sitä potilaille, joilla on hoitamaton, leikkaamaton ja metastaattinen uroteelisyövä.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistua vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen, pystyä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja voi ymmärtää ja suostua noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia ja arviointien aikataulua.
2. Osallistujat, joilla on diagnosoitu histologisesti tai sytologisesti paikallisesti edennyt tai metastaattinen munuaisaltaan, virtsanjohtimen, virtsarakon tai virtsaputken uroteelisyöpä (UC). Tutkimuskelpoisia tutkimushenkilöitä ovat ne, joilla on tutkijan arvioiman mukaan sekahistologinen tyyppi, uroteelikomponentti > 50 % ja plasmasytoidialatyyppi < 10 %. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu ja radiologisesti arvioitu paikallisesti edennyt tai metastaattinen virtsateiden uroteelisyöpä.
3. Tutkijan arvioimat osallistujat sietävät platinapohjaista hoitoa. Platinakemoterapiaa sietämättömien osallistujien on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä: ECOG-suorituskykytila ​​>1 tai Karnofskyn suorituskykytila ​​60–70 %; kreatiniinipuhdistuma alle 60 ml/min; kuulon heikkeneminen ≥ aste 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5 mukaan; perifeerinen neuropatia ≥ aste 2 NCI-CTCAE version 5 mukaan; New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta.
4. On toimitettava kirurgiset tai biopsiakasvainkudosnäytteet, ja samanaikaisesti vaaditaan asiaankuuluvien patologiaraporttien toimittaminen. Osallistujat voivat toimittaa tuoretta kirurgista kudosta tai lähettää patologiadiat tutkittavaksi.
5. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

6. Osallistujilla tulee olla hyvin toimivat elinjärjestelmät, jotka on mitattu seuraavilla seulontalaboratorioarvoilla (saatu ≤14 päivää ennen ilmoittautumista):

   a. Seuraavien parametrien seulonnassa osallistujat eivät saa olla käyttäneet kasvutekijätukea ≤14 päivän kuluessa ennen näytteenottoa: i. Neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,5x10^9/l ii. Verihiutaleet ≥ 90x10^9/l iii. Hemoglobiini ≥ 90g/l b. Kansainvälinen normalisoitu suhde tai aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) c. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min d. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (jos Gilbertin oireyhtymä tai epäsuora bilirubiinipitoisuus viittaa maksan ulkopuoliseen nousuun, tulee olla ≤ 3 × ULN) e. AST, ALT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN

7. Naisten, jotka eivät ole raskaana tai eivät ole hedelmällisessä iässä, on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja ≥ 120 päivän ajan viimeisen toripalimabi-monoterapian tai kemoterapian annoksen jälkeen (kumpi tapahtuu myöhemmin). Lisäksi heillä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustestitulos ≤7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Steriloimattomien miesten on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen toripalimabi- tai kemoterapian annoksen jälkeen (kumpi tapahtuu myöhemmin).
8. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1:n mukaan vaaditaan vähintään yksi osallistuja, jolla on mitattavissa olevia vaurioita.
9. Osallistujat, joiden odotettu eloonjääminen on ≥ 3 kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaiden, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, ei voida ottaa mukaan, jos keskushermostosairaus on ollut vakaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja kortikosteroidihoito on keskeytetty vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. .
2. Aiempi hoito PD-1-, PD-L1-, PD-L2-, CTLA-4- tai muilla aineilla, jotka kohdistuvat erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
3. Muiden hyväksyttyjen systeemisten syöpähoitojen tai systeemisten immunomoduloivien aineiden (mukaan lukien interferonit, interleukiinit ja tuumorinekroositekijät, mutta niihin rajoittumatta) vastaanotto 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
4. Aiempi sädehoito virtsarakon syöpää varten.

5. Aiempi systeeminen hoito kasvaimille, paitsi:

   1. Aiemmin systeemisellä kemoterapialla hoidetuilla potilailla vähintään 12 kuukauden hoitovapaa tauko viimeisestä hoidosta lääkehoidon aloittamiseen.
   2. Paikallinen intravesikaalinen kemoterapia tai immunoterapia, suoritettu vähintään 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Suuri leikkaus tai merkittävä trauma 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (verisuonten pääsylaitteen sijoittamista ja virtsarakon kasvaimen transuretraalista resektiota [TURBT] ei pidetä suurena leikkauksena).
7. Vaikea krooninen tai aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä bakteeri-, sieni- tai viruslääkitystä 14 vuorokauden sisällä ennen ilmoittautumista (HBV-infektio on suljettu poissulkemiskriteerin 11 mukaan).
8. Elävien rokotteiden vastaanotto 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (influenssarokotteen kausipistokset ovat yleensä inaktivoituja rokotteita ja ne ovat sallittuja. Nenärokotteet ovat eläviä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja).
9. Tutkijan määrittelemät aktiiviset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa ja jotka voivat vaikuttaa tutkimushoidon turvallisuuteen.
10. Suuriannoksisten steroidien tai muiden immunosuppressiivisten aineiden pitkäaikainen käyttö tutkijan määrittelemällä tavalla, mikä saattaa vaikuttaa tutkimushoidon turvallisuuteen.
11. Tunnetut kalium-, natrium-, kalsiumin poikkeavuudet tai hypoalbuminemia, interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva keuhkokuume tai muut hallitsemattomat systeemiset sairaudet, mukaan lukien diabetes, verenpainetauti, sydän- ja verisuonisairaudet (esim. aktiivinen sydänsairaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien vaikea/epästabiili angina pectoris) , sydäninfarkti, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja lääkitys kammion rytmihäiriöihin).
12. Hoitamattomat krooninen hepatiitti B -potilaat, joiden HBV DNA on ≥ 500 IU/ml (2500 kopiota/ml) tai HBV-kantajia, eivät ole kelvollisia. Huomautus: Potilaat, joilla on inaktiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenin kantajia tai stabiili aktiivinen HBV-infektio (HBV DNA <500 IU/ml [2500 kopiota/ml]) jatkuvan viruslääkityksen jälkeen, voidaan ottaa mukaan. HBV-DNA-testaus tehdään vain potilaille, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinantigeenin vasta-aineille.
13. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C, eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, joiden HCV-vasta-ainetesti on negatiivinen seulontajakson aikana, tai jos positiivinen, HCV-RNA-testi on negatiivinen positiivisen HCV-vasta-ainetestin jälkeen, voidaan ottaa mukaan. Vain potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineille, tarvitsevat HCV-RNA-testin.
14. Aiempi immuunipuutos (mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus [HIV]-positiivinen, muut hankitut, synnynnäiset immuunipuutostaudit) tai allogeeninen kantasolu- tai elinsiirto.
15. Tunnetut allergiat muille monoklonaalisille vasta-aineille.
16. Tunnetut allergiat mille tahansa tutkimuslääkkeelle tai apuaineelle.
17. Potilaat, joilla on toksisia sivuvaikutuksia (johtuen hoidosta), jotka eivät ole palanneet lähtötasolle tai vakaalle tasolle, ellei tutkija usko, että tällaiset toksiset sivuvaikutukset voivat aiheuttaa turvallisuusriskin (esim. hiustenlähtö, neurologiset oireet ja tietty laboratorio poikkeavuudet).
18. Taustalla olevat sairaudet, alkoholin/huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus, joka voi vaikuttaa haitallisesti tutkimuslääkkeen antamiseen, tulosten tulkintaan tai johtaa suureen hoidon komplikaatioiden riskiin.
19. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.