Studie fáze III, multicentrická, randomizovaná kontrolovaná cesta ke stanovení bezpečnosti a účinnosti kombinace tislelizumabu s cisplatinou a gemcitabinem, s nebo bez trilaciclibu pro pacienty s neléčeným neresekovatelným a metastatickým uroteliálním karcinomem.

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se účastnit této studie, být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a porozumět požadavkům studie a harmonogramu hodnocení a souhlasit s nimi.
2. Účastníci diagnostikovali histologicky nebo cytologicky lokálně pokročilý nebo metastatický uroteliální karcinom (UC) ledvinové pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice. Subjekty způsobilé pro zařazení jsou ti se smíšeným histologickým typem, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, s uroteliální složkou >50 % a plazmacytoidním podtypem <10 %. Pacienti s histologicky potvrzeným a rentgenologicky hodnoceným lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem močového traktu.
3. Účastníci byli hodnoceni výzkumným pracovníkem jako tolerantní k léčbě na bázi platiny. Účastníci, kteří netolerují platinovou chemoterapii, musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií: výkonnostní stav ECOG >1 nebo výkonnostní stav podle Karnofského 60 % až 70 %; clearance kreatininu nižší než 60 ml/min; ztráta sluchu ≥ 2. stupeň podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5 National Cancer Institute; periferní neuropatie ≥ 2. stupně podle NCI-CTCAE verze 5; Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association.
4. Musí poskytnout chirurgické nebo bioptické vzorky nádorové tkáně a je vyžadováno současné předložení příslušných patologických zpráv. Účastníci mohou předložit čerstvou chirurgickou tkáň nebo předložit patologická sklíčka k vyšetření.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

6. Účastníci musí mít dobře fungující orgánové systémy, jak bylo změřeno následujícími screeningovými laboratorními hodnotami (získanými během ≤ 14 dnů před zařazením):

   A. Při screeningu následujících parametrů nesmějí účastníci používat podporu růstovým faktorem ≤ 14 dnů před odběrem vzorků: i. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5x10^9/l ii. Krevní destičky ≥ 90x10^9/L iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l b. c. mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN). Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min d. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5×ULN (pokud Gilbertův syndrom nebo nepřímá koncentrace bilirubinu indikuje extrahepatální elevaci, měla by být ≤ 3×ULN) e. AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5×ULN

7. Ženy, které nejsou těhotné nebo nejsou ve fertilním věku, musí být ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce toripalimabu v monoterapii nebo chemoterapii (podle toho, co nastane později). Kromě toho musí mít negativní výsledek těhotenského testu v moči nebo séru do ≤ 7 dnů před zařazením. Nesterilizovaní muži musí být ochotni používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce toripalimabu v monoterapii nebo chemoterapii (podle toho, co nastane později).
8. Podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 je vyžadován alespoň jeden účastník s měřitelnými lézemi.
9. Účastníci s očekávaným přežitím ≥ 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

1. Známé aktivní nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. U pacientů s dříve léčenými mozkovými metastázami není zařazení do studie povoleno, pokud existuje stabilita onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a přerušení kortikosteroidní terapie pro mozkové metastázy po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby .
2. Předchozí léčba terapiemi cílenými na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 nebo jinými látkami specificky zacílenými na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
3. Příjem jiné schválené systémové protinádorové léčby nebo systémových imunomodulačních látek (včetně, ale bez omezení na interferony, interleukiny a tumor nekrotizující faktor) během 28 dnů před zařazením.
4. Předchozí radioterapie rakoviny močového měchýře.

5. Předchozí systémová léčba nádorů, kromě:

   1. U pacientů dříve léčených systémovou chemoterapií interval bez léčby v délce nejméně 12 měsíců od poslední léčby do zahájení medikamentózní léčby.
   2. Lokální intravezikální chemoterapie nebo imunoterapie ukončená alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby.
6. Velký chirurgický výkon nebo významné trauma během 28 dnů před zařazením do studie (umístění zařízení pro cévní vstup a transuretrální resekce tumoru močového měchýře [TURBT] nejsou považovány za velký chirurgický výkon).
7. Závažná chronická nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu během 14 dnů před zařazením do studie (infekce HBV je vyloučena podle vylučovacího kritéria 11).
8. Příjem živých vakcín do 28 dnů před zápisem (sezónní injekce vakcíny proti chřipce jsou obvykle inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Nosní vakcíny jsou živé vakcíny a nejsou povoleny).
9. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu, jak určí zkoušející, která by mohla ovlivnit bezpečnost studované léčby.
10. Dlouhodobé užívání vysokých dávek steroidů nebo jiných imunosupresivních látek, jak určí zkoušející, které by mohlo ovlivnit bezpečnost studované léčby.
11. Známé abnormality draslíku, sodíku, vápníku nebo hypoalbuminémie, intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonie nebo jiná nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně diabetu, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění (např. aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zařazením, včetně těžké/nestabilní anginy pectoris infarkt myokardu, symptomatické městnavé srdeční selhání a vyžadující léky na komorové arytmie).
12. Neléčení pacienti s chronickou hepatitidou B s HBV DNA ≥ 500 IU/ml (2500 kopií/ml) nebo nosiči HBV nejsou způsobilí. Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s neaktivními nosiči povrchového antigenu hepatitidy B nebo stabilní aktivní infekcí HBV (HBV DNA <500 IU/ml [2500 kopií/ml]) po kontinuální antivirové léčbě. Testování HBV DNA se provádí pouze u pacientů pozitivních na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B.
13. Pacienti s aktivní hepatitidou C nejsou způsobilí. Mohou být zařazeni pacienti s negativním testem na HCV protilátky během období screeningu nebo, pokud je pozitivní, test na HCV RNA negativní po pozitivním testu na HCV protilátky. Testování HCV RNA potřebují pouze pacienti pozitivní na HCV protilátky.
14. Imunitní deficience v anamnéze (včetně pozitivního viru lidské imunodeficience [HIV], jiné získané vrozené imunodeficitní choroby) nebo anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.
15. Známé alergie na jiné monoklonální protilátky.
16. Známé alergie na jakýkoli studovaný lék nebo pomocnou látku.
17. Pacienti s toxickými vedlejšími účinky (v důsledku jakékoli léčby), které se nevrátily na výchozí nebo stabilní úroveň, pokud se výzkumník nedomnívá, že takové toxické vedlejší účinky mohou představovat bezpečnostní riziko (např. abnormality).
18. Základní zdravotní stavy, zneužívání alkoholu/drog nebo závislost, které mohou nepříznivě ovlivnit podávání studovaného léku, interpretaci výsledků nebo vést k vysokému riziku komplikací léčby.
19. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.