Een fase III-onderzoek, multicenter, gerandomiseerd gecontroleerd traject om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen van de combinatie van Tislelizumab met cisplatine en gemcitabine, met of zonder Trilaciclib voor patiënten met onbehandeld, niet-reseceerbaar en gemetastaseerd urotheelcarcinoom.

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig deelnemen aan dit onderzoek, in staat zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de vereisten van het onderzoek en het beoordelingsschema begrijpen en ermee instemmen te voldoen.
2. Bij de deelnemers werd histologisch of cytologisch gediagnosticeerd met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) van het nierbekken, de urineleider, de blaas of de urethra. In aanmerking komende proefpersonen voor opname zijn proefpersonen met een gemengd histologisch type, zoals beoordeeld door de onderzoeker, met urotheelcomponent >50% en plasmacytoïde subtype <10%. Patiënten met histologisch bevestigd en radiologisch beoordeeld, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom van de urinewegen.
3. Deelnemers werden door de onderzoeker beoordeeld als tolerant ten opzichte van op platina gebaseerde therapie. Deelnemers die intolerant zijn voor platina-chemotherapie moeten aan ten minste een van de volgende criteria voldoen: ECOG-prestatiestatus >1 of Karnofsky-prestatiestatus 60% tot 70%; creatinineklaring minder dan 60 ml/min; gehoorverlies ≥ graad 2 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5; perifere neuropathie ≥ graad 2 volgens NCI-CTCAE versie 5; New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen.
4. Moet chirurgische of biopsietumorweefselmonsters verstrekken en gelijktijdige indiening van relevante pathologierapporten is vereist. Deelnemers kunnen vers chirurgisch weefsel of pathologieglaasjes indienen voor onderzoek.
5. ECOG-prestatiestatus 0 of 1

6. De deelnemers moeten over goed functionerende orgaansystemen beschikken, zoals gemeten aan de hand van de volgende screeningslaboratoriumwaarden (verkregen binnen ≤14 dagen vóór inschrijving):

   A. Bij het screenen op de volgende parameters mogen deelnemers binnen ≤14 dagen vóór de monsterafname geen gebruik hebben gemaakt van groeifactorondersteuning: i. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5x10^9/L ii. Bloedplaatjes ≥ 90x10^9/l iii. Hemoglobine ≥ 90 g/l b. Internationaal genormaliseerde ratio of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) c. Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min d. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5×ULN (als het syndroom van Gilbert of de indirecte bilirubineconcentratie wijst op extrahepatische verhoging, moet dit ≤ 3×ULN zijn) e. AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5×ULN

7. Vrouwen die niet zwanger zijn of niet zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ≥120 dagen na de laatste dosis toripalimab monotherapie of chemotherapie (afhankelijk van wat zich later voordoet). Bovendien moeten ze binnen ≤7 dagen vóór inschrijving een negatief urine- of serumzwangerschapstestresultaat hebben. Niet-gesteriliseerde mannen moeten bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ≥120 dagen na de laatste dosis toripalimab monotherapie of chemotherapie (afhankelijk van wat zich later voordoet).
8. Volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 is ten minste één deelnemer met meetbare laesies vereist.
9. Deelnemers met een verwachte overleving van ≥3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende actieve of onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Voor patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen is deelname niet toegestaan ​​als er sprake is van stabiliteit van de ziekte van het CZS gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en stopzetting van de behandeling met corticosteroïden voor hersenmetastasen gedurende ten minste 2 weken vóór de start van de onderzoeksbehandeling. .
2. Voorafgaande behandeling met therapieën gericht op PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 of andere middelen die specifiek gericht zijn op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.
3. Ontvangst van andere goedgekeurde systemische antikankertherapie of systemische immuunmodulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen, interleukines en tumornecrosefactor) binnen 28 dagen vóór inschrijving.
4. Voorafgaande radiotherapie voor blaaskanker.

5. Eerdere systemische behandeling voor tumoren, behalve:

   1. Voor patiënten die eerder zijn behandeld met systemische chemotherapie: een behandelingsvrij interval van minimaal 12 maanden vanaf de laatste behandeling tot het begin van de medicamenteuze behandeling.
   2. Lokale intravesicale chemotherapie of immunotherapie, minimaal 1 week vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling voltooid.
6. Grote operatie of aanzienlijk trauma binnen 28 dagen vóór inschrijving (plaatsing van een vaattoegangsapparaat en transurethrale resectie van blaastumor [TURBT] worden niet als grote operatie beschouwd).
7. Ernstige chronische of actieve infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist binnen 14 dagen vóór inschrijving (HBV-infectie is uitgesloten volgens uitsluitingscriterium 11).
8. Ontvangst van levende vaccins binnen 28 dagen vóór inschrijving (seizoensgebonden injecties met griepvaccin zijn meestal geïnactiveerde vaccins en zijn toegestaan). Neusvaccins zijn levende vaccins en zijn niet toegestaan).
9. Actieve auto-immuunziekten die een systemische behandeling vereisen, zoals bepaald door de onderzoeker, en die de veiligheid van de onderzoeksbehandeling kunnen beïnvloeden.
10. Langdurig gebruik van hoge doses steroïden of andere immunosuppressiva, zoals bepaald door de onderzoeker, wat de veiligheid van de onderzoeksbehandeling zou kunnen beïnvloeden.
11. Bekende kalium-, natrium-, calciumafwijkingen of hypoalbuminemie, interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie of andere ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes, hypertensie, hart- en vaatziekten (bijv. actieve hartziekte binnen 6 maanden vóór inschrijving, inclusief ernstige/onstabiele angina pectoris myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen en medicatie nodig voor ventriculaire aritmieën).
12. Onbehandelde chronische hepatitis B-patiënten met HBV-DNA ≥500 IE/ml (2500 kopieën/ml) of HBV-dragers komen niet in aanmerking. Opmerking: Patiënten met inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen of een stabiele actieve HBV-infectie (HBV DNA <500 IE/ml [2500 kopieën/ml]) na continue antivirale behandeling kunnen worden geïncludeerd. HBV-DNA-testen worden alleen uitgevoerd bij patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis B-kernantigeen.
13. Patiënten met actieve hepatitis C komen niet in aanmerking. Patiënten die tijdens de screeningsperiode negatief testen op HCV-antilichamen of, indien positief, negatief testen op HCV-RNA na een positieve test op HCV-antilichamen, kunnen worden ingeschreven. Alleen patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen hebben een HCV-RNA-test nodig.
14. Voorgeschiedenis van immuundeficiëntie (inclusief humaan immunodeficiëntievirus [HIV]-positieve, andere verworven, congenitale immunodeficiëntieziekten) of een voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
15. Bekende allergieën voor andere monoklonale antilichamen.
16. Bekende allergieën voor een onderzoeksgeneesmiddel of hulpstof.
17. Patiënten met toxische bijwerkingen (als gevolg van een behandeling) die niet zijn teruggekeerd naar het uitgangsniveau of een stabiel niveau, tenzij de onderzoeker niet gelooft dat dergelijke toxische bijwerkingen een veiligheidsrisico kunnen vormen (bijvoorbeeld haaruitval, neurologische symptomen en specifieke laboratoriumonderzoeken). afwijkingen).
18. Onderliggende medische aandoeningen, alcohol-/drugsmisbruik of afhankelijkheid die een negatieve invloed kunnen hebben op de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, de interpretatie van de resultaten of kunnen leiden tot een hoog risico op behandelingscomplicaties.
19. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.