Eine multizentrische, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Tislelizumab mit Cisplatin und Gemcitabin, mit oder ohne Trilaciclib bei Patienten mit unbehandeltem inoperablem und metastasiertem Urothelkarzinom.

Einschlusskriterien:

1. Nehmen Sie freiwillig an dieser Studie teil, können Sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und die Anforderungen der Studie und des Bewertungsplans verstehen und deren Einhaltung zustimmen.
2. Bei den Teilnehmern wurde histologisch oder zytologisch ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (UC) des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase oder der Harnröhre diagnostiziert. Geeignete Probanden für die Aufnahme sind solche mit einem gemischten histologischen Typ, wie vom Prüfer beurteilt, mit einer urothelialen Komponente >50 % und einem plasmazytoiden Subtyp <10 %. Patienten mit histologisch bestätigtem und radiologisch beurteiltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom der Harnwege.
3. Teilnehmer, die vom Prüfer als tolerant gegenüber einer platinbasierten Therapie beurteilt wurden. Teilnehmer, die eine Platin-Chemotherapie nicht vertragen, müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: ECOG-Leistungsstatus >1 oder Karnofsky-Leistungsstatus 60 % bis 70 %; Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min; Hörverlust ≥ Grad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5 des National Cancer Institute; periphere Neuropathie ≥ Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 5; Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
4. Es müssen Tumorgewebeproben aus chirurgischen Eingriffen oder Biopsien bereitgestellt werden, und die gleichzeitige Einreichung relevanter Pathologieberichte ist erforderlich. Teilnehmer können frisches chirurgisches Gewebe oder pathologische Objektträger zur Untersuchung einreichen.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

6. Die Teilnehmer müssen über gut funktionierende Organsysteme verfügen, gemessen anhand der folgenden Screening-Laborwerte (ermittelt innerhalb von ≤ 14 Tagen vor der Einschreibung):

   A. Beim Screening auf die folgenden Parameter dürfen die Teilnehmer innerhalb von ≤ 14 Tagen vor der Probenentnahme keine Wachstumsfaktorunterstützung verwendet haben: i. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5x10^9/L ii. Blutplättchen ≥ 90x10^9/L iii. Hämoglobin ≥ 90 g/L b. International normalisiertes Verhältnis oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) c. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min d. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5×ULN (wenn das Gilbert-Syndrom oder die indirekte Bilirubinkonzentration auf eine extrahepatische Erhöhung hinweist, sollte ≤ 3×ULN sein) e. AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5×ULN

7. Frauen, die nicht schwanger sind oder nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen bereit sein, während der Studie und für ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis einer Toripalimab-Monotherapie oder Chemotherapie (je nachdem, was später eintritt) eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Darüber hinaus muss innerhalb von ≤7 Tagen vor der Einschreibung ein negatives Urin- oder Serum-Schwangerschaftstestergebnis vorliegen. Nicht sterilisierte Männer müssen bereit sein, während der Studie und für ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis einer Toripalimab-Monotherapie oder Chemotherapie (je nachdem, was später eintritt) eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
8. Gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 ist mindestens ein Teilnehmer mit messbaren Läsionen erforderlich.
9. Teilnehmer mit einer erwarteten Überlebenszeit von ≥3 Monaten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte aktive oder unbehandelte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Für Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen ist die Einschreibung nicht zulässig, wenn vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang eine Stabilität der ZNS-Erkrankung bestand und die Kortikosteroidtherapie bei Hirnmetastasen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt wurde .
2. Vorherige Behandlung mit Therapien, die auf PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 abzielen, oder anderen Wirkstoffen, die speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
3. Erhalt einer anderen zugelassenen systemischen Krebstherapie oder systemischen immunmodulatorischen Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, Interleukine und Tumornekrosefaktor) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
4. Vorherige Strahlentherapie bei Blasenkrebs.

5. Vorherige systemische Behandlung von Tumoren, außer:

   1. Für Patienten, die zuvor mit einer systemischen Chemotherapie behandelt wurden, gilt ein behandlungsfreier Zeitraum von mindestens 12 Monaten von der letzten Behandlung bis zum Beginn der medikamentösen Behandlung.
   2. Lokale intravesikale Chemotherapie oder Immuntherapie, abgeschlossen mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung (Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts und transurethrale Resektion eines Blasentumors [TURBT] gelten nicht als größere Operation).
7. Schwere chronische oder aktive Infektion, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erfordert (HBV-Infektion ist gemäß Ausschlusskriterium 11 ausgeschlossen).
8. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung (saisonale Injektionen von Grippeimpfstoffen sind in der Regel inaktivierte Impfstoffe und sind zulässig). Nasale Impfungen sind Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
9. Aktive Autoimmunerkrankungen, die nach Feststellung des Prüfarztes eine systemische Behandlung erfordern und die Sicherheit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
10. Langfristige Einnahme von hochdosierten Steroiden oder anderen Immunsuppressiva, wie vom Prüfer festgelegt, die die Sicherheit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
11. Bekannte Kalium-, Natrium-, Kalziumanomalien oder Hypalbuminämie, interstitielle Lungenerkrankung, nichtinfektiöse Lungenentzündung oder andere unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. aktive Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich schwerer/instabiler Angina pectoris). , Myokardinfarkt, symptomatische Herzinsuffizienz und Bedarf an Medikamenten gegen ventrikuläre Arrhythmien).
12. Unbehandelte Patienten mit chronischer Hepatitis B mit HBV-DNA ≥ 500 IE/ml (2500 Kopien/ml) oder HBV-Träger sind nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Patienten mit inaktiven Hepatitis-B-Oberflächenantigenträgern oder stabiler aktiver HBV-Infektion (HBV-DNA <500 IE/ml [2500 Kopien/ml]) nach kontinuierlicher antiviraler Behandlung können aufgenommen werden. HBV-DNA-Tests werden nur bei Patienten durchgeführt, bei denen Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen positiv sind.
13. Patienten mit aktiver Hepatitis C sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die während des Screening-Zeitraums negativ auf HCV-Antikörper getestet wurden oder, falls positiv, nach einem positiven HCV-Antikörpertest negativ auf HCV-RNA getestet wurden, können aufgenommen werden. Nur Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, benötigen einen HCV-RNA-Test.
14. Vorgeschichte einer Immunschwäche (einschließlich HIV-positiver, anderer erworbener, angeborener Immunschwächekrankheiten) oder Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
15. Bekannte Allergien gegen andere monoklonale Antikörper.
16. Bekannte Allergien gegen Studienmedikamente oder Hilfsstoffe.
17. Patienten mit toxischen Nebenwirkungen (aufgrund einer Behandlung), die nicht auf den Ausgangswert oder ein stabiles Niveau zurückgekehrt sind, es sei denn, der Prüfer glaubt nicht, dass solche toxischen Nebenwirkungen ein Sicherheitsrisiko darstellen könnten (z. B. Haarausfall, neurologische Symptome und spezifische Laborwerte). Anomalien).
18. Grunderkrankungen, Alkohol-/Drogenmissbrauch oder Abhängigkeit, die die Verabreichung des Studienmedikaments oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder zu einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen führen können.
19. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.